Hipometilación genómica global en tumores de mama canino

• Alicia Decuadro Universidad de la República, Facultad de Medicina Veterinaria, Unidad Académica de Clínica de Pequeños Animales. Ruta 8, Km 18 Montevideo, Uruguay. https://orcid.org/0000-0002-0118-6535
• María del Carmen Montenegro Universidad de la República, Facultad de Medicina Veterinaria, Unidad Académica de Genética y Mejoramiento Animal. Ruta 8, Km 18 Montevideo, Uruguay. https://orcid.org/0000-0002-2459-6465
• Silvia Llambí Universidad de la República, Facultad de Medicina Veterinaria, Unidad Académica de Genética y Mejoramiento Animal. Ruta 8, Km 18 Montevideo, Uruguay. https://orcid.org/0000-0003-2594-9338
• Nariné Balemian Universidad de la República, Facultad de Medicina Veterinaria, Unidad Académica de Genética y Mejoramiento Animal. Ruta 8, Km 18 Montevideo, Uruguay https://orcid.org/0000-0002-9006-431X
• Mónica Cappetta Universidad de la República, Facultad de Medicina, Unidad Académica de Genética. Av. General Flores 2125, Montevideo, Uruguay. https://orcid.org/0000-0003-2015-0156

DOI: https://doi.org/10.52973/rcfcv-e361726

Palabras clave: Tumores de mama en caninos, epigenética, metilación global del ADN

Resumen

La regulación génica mediante mecanismos epigenéticos es esencial para el crecimiento y el desarrollo normal, ya que influye en el potencial transcripcional de los genes. En el cáncer de mama, las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel clave en su desarrollo y progresión. En etapas tempranas de la carcinogénesis, como consecuencia de lesiones genéticas o factores ambientales, se producen alteraciones en la estructura de la cromatina a través de la metilación del ADN y de modificaciones postraduccionales de proteínas unidas al ADN. Al igual que varios tumores, se observa una hipometilación a nivel genómico y la hipermetilación de ciertos genes, especialmente en islas CpG que normalmente no se encuentran metiladas. Con el objetivo de comparar el nivel de metilación global del ADN entre tejido tumoral y tejido mamario sano, se estudiaron 11 perras enteras con tumores de mama. Ambos tipos de tejido fueron extraídos durante la cirugía, y se realizó la estadificación clínica y clasificación histopatológica de los tumores. A partir de muestras pareadas de tejido tumoral y tejido mamario sano de cada animal, se extrajo ADN y se determinaron los niveles de metilación genómica global mediante cuantificación relativa de 5-metil 2-desoxicitidina (5mdC) utilizando HPLC. Los resultados revelaron una hipometilación global del ADN en el tejido tumoral en comparación con el tejido mamario sano (P < 0.05). Esta diferencia fue más pronunciada en tumores de alto grado histopatológico, caracterizados por un comportamiento clínico agresivo y una elevada tasa de metástasis. Estos hallazgos subrayan la importancia de continuar con esta línea de investigación, ampliando el tamaño muestral. En el futuro, la metilación global del ADN podría utilizarse como un biomarcador pronóstico del cáncer de mama en perros. 

Citas

Zhou WM, Liu B, Shavandi A, Li L, Song H, Zhang JY. Methylation landscape: Targeting writer or eraser to discover anti-cancer drug. Front Pharmacol. [Internet]. 2021; 12:690057. doi: https://doi.org/qf7c DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.690057

Karsli-Ceppioglu S, Dagdemir A, Judes G, Ngollo M, Penault-Llorca F, Pajon A, Bignon YJ, Bernard-Gallon D. Epigenetic mechanisms of breast cancer: an update of the current knowledge. Epigenomics. [Internet]. 2014; 6(6):651-664. doi: https://doi.org/gms37n DOI: https://doi.org/10.2217/epi.14.59

Bártová E. Epigenetic and gene therapy in human and veterinary medicine. Environ. Epigenetics. [Internet]. 2024; 10(1):dvae006. doi: https://doi.org/qf7f DOI: https://doi.org/10.1093/eep/dvae006

Szczepanek J, Skorupa M, Jarkiewicz-Tretyn J, Cybulski C, Tretyn A. Harnessing Epigenetics for Breast Cancer Therapy: The Role of DNA Methylation, Histone Modifications, and MicroRNA. Int. J. Mol. Sci. [Internet]. 2023; 24(8):7235. doi: https://doi.org/qf7h DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24087235

Brookes E, Shi Y. Diverse epigenetic mechanisms of human disease. Annu. Rev. Genet. [Internet]. 2014; 48:237-268. doi: https://doi.org/qf7j DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120213-092518

Nishiyama A, Nakanishi M. Navigating the DNA methylation landscape of cancer. Trends Genet. [Internet]. 2021; 37(11):1012-1027. doi: https://doi.org/gm5thv DOI: https://doi.org/10.1016/j.tig.2021.05.002

Menezo Y, Silvestris E, Dale B, Elder K. Oxidative stress and alterations in DNA methylation: two sides of the same coin in reproduction. Reprod. Biomed. Online. [Internet]. 2016; 33(6):668-683. doi: https://doi.org/f9p3tc DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2016.09.006

Pasculli B, Barbano R, Parrella P. Epigenetics of breast cancer: Biology and clinical implication in the era of precision medicine. Semin. Cancer Biol. [Internet]. 2018; 51:22-35. doi: https://doi.org/gd45tv DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2018.01.007

Wu Y, Sarkissyan M, Vadgama JV. Epigenetics in Breast and Prostate Cancer. In: Verma, M. (eds). Cancer Epigenetics. Methods Mol. Biol. [Internet]. 2015; 1238:425–466. doi: https://doi.org/f6trhx DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1804-1_23

Győrffy B, Bottai G, Fleischer T, Munkácsy G, Budczies J, Paladini L, Børresen-Dale A, Kristensen VN, Santarpia L. Aberrant DNA methylation impacts gene expression and prognosis in breast cancer subtypes. Int. J. Cancer. [Internet]. 2016; 138(1):87-97. doi: https://doi.org/gjjd2s DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29684

Berdasco M, Fraga M, Esteller M. Quantification of global DNA methylation by capillary electrophoresis and mass spectrometry. In: Tost, J. (eds) DNA Methylation. Methods Mol. Biol. [Internet]. 2009; 507:23–34. doi: https://doi.org/cjz5p9 DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-59745-522-0_2

Cappetta M, Berdasco M, Hochmann J, Bonilla C, Sans M,Hidalgo PC, Artagaveytia N, Kittles R, Martínez M, Esteller M, Bertoni B. Effect of genetic ancestry on leukocyte global DNA methylation in cancer patients. BMC Cancer. [Internet]. 2015; 15:434. doi: https://doi.org/f7dp9f DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1461-0

Xavier P, Müller S, Fukumasu H. Epigenetic Mechanisms in Canine Cancer. Front. Oncol. [Internet]. 2020; 10:591843. doi: https://doi.org/qf7k DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2020.591843

Abdelmegeed S, Mohammed S. Canine mammary tumors as a model for human disease (Review). Oncol. Lett. [Internet] 2018; 15(6):8195–8205. doi: https://doi.org/mdsg DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2018.8411

Jeong S, Lee K, Nam A, Cho J. Genome-wide methylation profiling in canine mammary tumor reveals miRNA candidates associated with human breast cancer. Cancers. [Internet] 2019; 11(10):1466. doi: https://doi.org/qf7m DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11101466

Biondi L, Tedardi M, Gentile L, Chamas P, Dagli M. Quantification of global DNA methylation in canine mammary gland tumors via immunostaining of 5-methylcytosine: Histopathological and clinical correlations. Front. Vet. Sci. [Internet] 2021; 8:628241. doi: https://doi.org/qf7n DOI: https://doi.org/10.3389/fvets.2021.628241

Brandão Y, Toledo M, Chequin A, Cristo T, Sousa R, Ramos E, Klassen G. DNA methylation status of the estrogen receptor α gene in canine mammary tumors. Vet Pathol. [Internet] 2018; 55(4):510–516. doi: https://doi.org/qf7p DOI: https://doi.org/10.1177/0300985818763711

Beetch M, Harandi S, Yang T, Boycott C, Chen Y, Stefanskan B, Mohammed S. DNA methylation landscape of triple- negative ductal carcinoma in situ (DCIS) progressing to the invasive stage in canine breast cancer. Sci. Rep. [Internet] 2020; 10:2415. https://doi.org/qf7q DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-59260-4

Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 2nd ed. New York University: Lawrence Erlbaum Associates. 1988.

Goldshmidt M, Peña L, Rasotto R, Zappulli, V. Classification and grading of canine mammary tumors. Vet. Pathol. [Internet] 2011; 48(1):117–131. doi: https://doi.org/cg36bk DOI: https://doi.org/10.1177/0300985810393258

Egenvall A, Bonnett B, Ohagen P, Olson P, Hedhammar A, von Euler H. Incidence of and survival after mammary tumors in a population of over 80,000 insured female dogs in Sweden from 1995 to 2002. Prevent. Vet. Med. [Internet]. 2005; 69(1-2):109–127. doi: https://doi.org/fw7k7z DOI: https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2005.01.014

Hillyar C, Rallis K, Varghese J. Advances in epigenetic cancer therapeutics. Cureus. [Internet] 2020; 12(11):e11725. doi: https://doi.org/gqsrqz DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.11725