Artículo Original
Bacteriología
Kasmera 49(2):e49235057, Julio-Diciembre, 2021
P-ISSN
0075-5222 E-ISSN 2477-9628
https://doi.org/10.5281/zenodo.5377921
Mecanismos
de resistencia a antibióticos betalactámicos en Enterobacterales
aislados en hemocultivos, Maracay, estado Aragua, Venezuela
Resistance
mechanisms against beta-lactams antibiotics in Enterobacterales isolated in
blood cultures, Maracay, Aragua state, Venezuela
Rojas Gretty. https://orcid.org/0000-0002-1157-7847. Alcaldía de Chacao. Instituto
Municipal de Cooperación y Atención a la Salud (Salud-Chacao). Chacao-Miranda.
Venezuela. E-mail: gregarojas@gmail.com
Vásquez Ysvette. https://orcid.org/0000-0002-4891-2928. Clínica Lugo. Laboratorio Clínico
“Delgado-Launois”. Sección de Bacteriología.
Maracay-Aragua. Venezuela. E-mail: ysvevasquez@hotmail.com
Rodríguez
Melanie. https://orcid.org/0000-0003-0004-249X. Hospital Central de Maracay (Corposalud
Maracay). Residencia Asistencial Programa de Cirugía General. Maracay-Aragua.
Venezuela. E-mail: melanierodriguezh@gmail.com
García Pedro. https://orcid.org/0000-0001-5345-4469. Universidad Central de Venezuela.
Residencia de Postgrado Obstetricia y Ginecología. Distrito Capital. Venezuela. E-mail:
Pedro_ordep_g@hotmail.com
Rojas-Faraco Tomás (Autor de Correspondencia). https://orcid.org/0000-0003-8128-2702. Universidad de Carabobo. Facultad de Ciencias de la Salud. Escuela de Ciencias Biomédicas. Departamento de Microbiología. Valencia-Carabobo. Venezuela. E-mail: trojasfaraco@gmail.com
Resumen
El incremento de
la farmacorresistencia entre los Enterobacterales
es un grave problema. El objetivo fue evaluar la resistencia frente a
antibióticos betalactámicos de Enterobacterales
aislados en hemocultivos. Los aislados fueron identificados
fenotípicamente, la susceptibilidad antimicrobiana fue realizada por el método Kirby-Bauer y los mecanismos de resistencia: betalactamasas
de espectro extendido (BLEE), serinocarbapenemasas
(KPC), metalocarbapenemasas y enzimas AmpC, fueron evaluados por métodos fenotípicos. Se
detectaron 73 aislamientos del orden Enterobacterales,
identificándose en mayor proporción:
Klebsiella pneumoniae (34,3 %), complejo Enterobacter cloacae (19,2 %), Serratia
marcescens (20,6 %) y Enterobacter gergoviae (11,0 %). Un
porcentaje de aislados del complejo E.
cloacae, K. pneumoniae y E. coli fueron resistentes a betalactámicos,
aminoglucósidos y quinolonas. Fenotipos BLEE, KPC, metalocarbapenemasas
y AmpC fueron identificados en 78 % de las especies. Se detectó BLEE en todas las especies,
con mayor proporción en E. gergoviae (100 %), complejo E. cloacae (84,3 %) y S. marcescens (80,0 %). Metalocarbapenemasas
y KPC fueron observados en K. pneumoniae con
28 y 18 %, respectivamente, entre la misma especie. Fue detectado AmpC en los géneros Enterobacter
y Serratia, siendo un mecanismo
codificado a nivel cromosómico. Se detectó la presencia de distintos mecanismos
de resistencia a betalactámicos entre Enterobacterales
aislados de hemocultivos.
Palabras claves: betalactámicos, sepsis, farmacorresistencia
bacteriana, hemocultivo.
Abstract
The Increased drug
resistance among Enterobacterales is a serious problem. The aim was to evaluate
the resistance against beta-lactams antibiotics of Enterobacterales isolated in
blood cultures. The isolates were identified by phenotypic tests, antimicrobial
susceptibility was performed by Kirby-Bauer method and Mechanisms of
resistance: extended-spectrum-β-lactamases (ESBL), serinocarbapenemases
(KPC), metalocarbapenemases and AmpC
enzymes were evaluated by phenotypic methods. Seventy-three (73) strain were
confirmed as Enterobacterales being most commonly identified Klebsiella
pneumoniae (34.3 %), Enterobacter cloacae complex (19.2 %), Serratia marcescens
(20.6 %), Enterobacter gergoviae (11.0 %). A
proportion of E. cloacae complex, K. pneumoniae and E. coli isolated, were
resistant against beta-lactams, aminoglycosides and quinolones. ESBL, KPC, metalocarbapenemases and AmpC
phenotypes were identified in 78 % of Enterobacterales strains. All species
presented ESBL and the highest proportion was observed in E. gergoviae (100 %), E. cloacae complex (84,3 %) and S.
marcescens (80.0 %). metalocarbapenemases and KPC
phenotypes were mainly observed in K. pneumoniae strain with 28 % and 18 %,
respectively, among isolate of this specie. AmpC types
were detected in Enterobacter and Serratia being a mechanism encoded at the
chromosomal level. The presence of different mechanisms of resistance to
beta-lactams was detected among Enterobacterales isolated from blood cultures.
Keywords: betalactams, sepsis, antibacterial
drug resistance, blood culture.
Recibido: 30/01/2020 | Aceptado: 16/06/2021 | Publicado: 06/09/2021
Como Citar: Rojas G,
Vásquez Y, Rodríguez M, García P, Rojas-Faraco T. Mecanismos de resistencia a antibióticos
betalactámicos en Enterobacterales aislados en hemocultivos, Maracay, estado
Aragua, Venezuela. Kasmera. 2021;49(2):e49235057. doi:
10.5281/zenodo.5377921
Introducción
El orden Enterobacterales
está constituido por bacilos gramnegativos, no productores de esporas,
fermentadores de la glucosa y reductores de nitratos a nitritos. Son ubicuos en
la naturaleza, encontrándose, en el intestino de humanos y animales, en cuerpos
de agua, suelos y alimentos (1). Son unos de los principales grupos bacterianos productores de
infecciones tanto intrahospitalarias como adquiridas en la comunidad. Sus
especies son responsables de una amplia variedad de infecciones entre las que
destacan, infecciones de heridas, de vías respiratorias, tracto urinario e
infección diseminada (2).
Entre los procesos
infecciosos de mayor impacto en salud pública se encuentra la infección
diseminada o sepsis debido a que, prácticamente, cualquier grupo bacteriano
posee el potencial de virulencia para causar la colonización y diseminación a
nivel sanguíneo (2). Dentro de estos grupos las especies del orden Enterobacterales juegan un rol fundamental como agentes causales de
septicemia y están asociados a altos índices de morbimortalidad. Este fenómeno
encuentra explicación en la capacidad de adaptación de este orden y las altas
tasas de resistencia frente a los antimicrobianos que ha desarrollado a través
de las últimas décadas (2). Los porcentajes de infección diseminada que tienen como agente causal
algún miembro de este orden, rondan entre el 10 % y el 50 %, a nivel mundial y
los índices más altos se encuentran en los países en vías de desarrollo (3).
El tratamiento empírico,
frente a las especies de Enterobacterales,
estaba circunscrito al uso, como antibióticos de primera elección, del grupo de
los betalactámicos. Sin embargo, la dramática aparición de resistencia de
amplio espectro, frente a ellos, ha disminuido, cada vez más, su empleo como
herramienta terapéutica (4). La resistencia de estas especies bacterianas se basa fundamentalmente
en la aparición de mecanismos enzimáticos conocidos como enzimas
betalactamasas, que le confieren la capacidad de hidrolizar el anillo funcional
betalactámico, de compuestos tales como penicilinas, cefalosporinas,
monobactámicos y carbapenemas (5). Son cientos los tipos enzimáticos con capacidad de betalactamasas,
dentro de los que destacan, las betalactamasas de espectro extendido (BLEE),
betalactamasas tipo AmpC, serinocarbapenemasas
pertenecientes a los grupos de clase A y D de Ambler,
dentro de las que se describen: “Klebsiella
pneumoniae carbapenemases” (KPC), imipinemasas no metalocarbapenemasas
(IMP/NMC), “Guiana extended spectrum” (GES) y metalocarbapenemasas, pertenecientes a la clase B de Ambler, siendo las más importantes: “New Delhi metallo-β-lactamase” (NDM),
“Verona integron-encoded metallo-β-lactamase” (VIM), “imipenemase metallo-β-lactamase” (IMP),
“Sao Paulo metallo-β-lactamase”
(SPM), entre otras (6,7,8). Este fenómeno ha permitido la aparición de “superbacterias”
con capacidad de resistir el tratamiento frente a casi todos los
betalactámicos, así como también, expresar resistencia frente a otros grupos de
antibióticos tales como, aminoglucósidos, sulfonamidas, quinolonas. En este
sentido, genes que codifican muchas enzimas betalactamasas se encuentran
asociados a otros genes de resistencia, a distintos grupos de antibióticos, formando
parte de integrones, los cuales se caracterizan por
captar genes que codifican múltiples determinantes de resistencia (9). En recientes años, numerosos estudios efectuados
en distintos continentes, demuestran un aumento sostenido de la
multirresistencia (BLEE, AmpC, carbapenemasas)
entre especies de Enterobacterales.
Por ejemplo, en Asia entre un 4 y 37% de aislados de Escherichia coli y Klebsiella
pneumoniae resultaron productoras de BLEE (10,11). En África, entre un 8 y 50 % de los aislados
presentaron mecanismos de resistencia tales como BLEE y KPC (1,12,13). En Canadá y EE.UU. estos porcentajes varían entre
un 2 y 40 % (14,15). A nivel Latinoamericano estos porcentajes se ubican entre un 10 y 60
%, mientras que en Venezuela se describen valores entre 15 y 35 %, para BLEE y
KPC, entre Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter spp
(16,17,18,19,20).
Estos mecanismos de
resistencia son codificados por elementos genéticos de origen cromosómicos o
plasmídicos, permitiendo su transferencia entre géneros y especies de forma
horizontal. En el caso de las BLEE derivan de mutaciones del gen bla, las cuales han originado variantes
de betalactamasas, entre las que destacan, las del tipo, TEM, CTX-M, SHV, OXA y
otras (6). Estos genes se encuentran en plásmidos asociados a integrones
y transposones facilitando su movilidad genética. Las betalactamasas tipo AmpC son codificadas por el gen blaAmpC, éste se
encuentra naturalmente en Enterobacter
spp, Providencia
spp, Morganella
morganii, Serratia marcescens, Citrobacter freundii y Hafnia alvei. Dentro de
las carbapenemasas las más notorias son las serinocarbapenemasas del tipo KPC, codificadas por genes
del tipo blaKPC
asociadas a transposones y entre las metalocarbapenemasas
los principales genes asociados a elementos genéticos movibles son: blaIMP, blaVIM, and blaNDM
(7,21). A través de los fenómenos de transferencia
genética conocidos como transformación, conjugación o transducción estos genes
son intercambiados a nivel ambiental lo que permite la aparición de especies
multirresistentes en ambientes acuáticos, en el suelo, en alimentos y, por
supuesto, en el ambiente hospitalario (4). Esta dispersión ambiental explica que el fenómeno
de la resistencia, no solo, se circunscriba al ambiente hospitalario, sino que
también, se haya desplazado al ambiente comunitario, de tal modo que, el riesgo
de infección por aislados multirresistentes se daría en los espacios menos
esperados (8).
Ante este panorama, es
importante conocer los patrones de resistencia de las bacterias frente a los
agentes antimicrobianos de uso rutinario en determinadas áreas geográficas para
poder tomar los correctivos necesarios que permitan un uso adecuado y racional
de los mismos. En tal sentido, lograr datos epidemiológicos sobre los agentes
causales de enfermedades infectocontagiosas y sus patrones de resistencia, son
elementos primordiales que aportan herramientas para su control. Elementos
tales como, las especies involucradas, el tipo de infección producida, grupos
etarios más vulnerables, procedencia geográfica y por supuesto patrones de
resistencia, entre otros, son de vital importancia en este sentido.
Basado en lo expuesto, en
este trabajo se estableció como objetivo general analizar los mecanismos de
resistencia, frente a los antimicrobianos betalactámicos, de las especies
bacterianas, pertenecientes al orden Enterobacterales,
aisladas a partir de hemocultivos de pacientes con impresión diagnóstica de
infección diseminada, procedentes de distintos centros de salud públicos y
privados, que fueron referidos al servicio de laboratorio bacteriológico de un
centro de salud privado de la ciudad de Maracay, estado Aragua. En tal sentido,
se establecieron como objetivos específicos caracterizar fenotípicamente las
especies del orden Enterobacterales
aisladas a partir de los hemocultivos, evaluar los mecanismos de resistencia a
betalactámicos por métodos fenotípicos y relacionar los mecanismos de
resistencia frente a los betalactámicos con las características
sociodemográficas de la muestra en estudio.
Métodos
Tipo de investigación: el presente estudio fue de carácter descriptivo, de corte transversal y
prospectivo. En éste, se determinaron los patrones de resistencia de especies
del orden Enterobacterales que se
aislaron a partir de hemocultivos pertenecientes a pacientes con signos y
síntomas de septicemia procedentes de distintos centros de salud, tanto
públicos como privados, que fueron referidos al servicio de laboratorio de
bacteriología del “Laboratorio Clínico Delgado-Launois”,
Clínica Lugo, Maracay, estado Aragua.
Población y muestra: la población estudiada estuvo constituida por los hemocultivos
pertenecientes a pacientes con los criterios diagnóstico de sepsis, de
cualquier grupo etario, procedentes de distintos centros de salud, públicos y
privados, del estado Aragua, durante el período de enero 2018 hasta junio 2019.
La muestra fue no probabilística e intencional y estuvo conformada, tomando
como criterio de inclusión, todos los hemocultivos positivos, en los cuales, se
logró el aislamiento de, al menos, una especie del orden Enterobacterales. Se excluyeron los hemocultivos negativos o de
resultado positivo, pero en el cual se identificaron, microorganismos sin
relación taxonómica con este orden.
Recolección de la muestra: el procedimiento de toma de muestra sanguínea
fue realizado por el personal de salud responsable del cuidado del paciente en
el centro de salud respectivo y referido por el personal médico al laboratorio
bacteriológico. En el laboratorio se recibió el frasco de
hemocultivo (caldo cerebro corazón anticoagulado) donde se recabó, por cada
muestra, una ficha técnica con datos sociodemográficos como la edad, sexo, tipo
de centro de salud, entre otros. Los frascos fueron incubados a 35 °C por 7 días realizando repiques en
medios enriquecidos y selectivos (agar sangre, agar MacConkey, agar chocolate).
A partir del crecimiento en dichos medios se aislaron las colonias sugestivas
de Enterobacterales para su
identificación fenotípica.
Metodología:
Identificación fenotípica de las especies
bacterianas: la caracterización fenotípica, de cada especie, se realizó aplicando el
esquema de identificación fenotípica, para géneros y especies del orden Enterobacterales, a través de pruebas
bioquímicas estándar.
Determinación de la susceptibilidad antimicrobiana: la susceptibilidad antimicrobiana se evaluó a
través del método Kirby-Bauer. A partir de una
suspensión del aislamiento, con densidad bacteriana equivalente a un patrón de
McFarland 0,5, se procedió a inocular una placa con agar Mueller-Hinton. Sobre
el agar se colocaron los discos de antibióticos recomendados como primera
elección para el orden Enterobacterales
según el “Clinical and Laboratory
Standard Institute” (CLSI) (22). Se evaluaron los siguientes antibióticos:
amoxicilina/clavulánico (AMC/30µg), ampicilina (AM/10µg), aztreonam (ATM/30µg),
ampicilina/sulbactam (SAM/10/10µg), cefepime (FEP/30µg), ceftazidima (CAZ/30µg),
ceftriaxona (CRO/30µg), amikacina (AN/30µg), gentamicina (GM/10µg),
ciprofloxacina, (CIP/5µg), levofloxacina (LEV/5µg), ertapenem (ETP/10µg),
imipenem (IMP/10µg), meropenem (MEM/10µg), Fueron usados los aislados de E. coli (ATCC: 25922 y ATCC: 35218) como
controles en las pruebas de sensibilidad.
Detección fenotípica de mecanismos enzimáticos tipo
betalactamasas: se ubicaron los discos
de sensibilidad sobre el agar Mueller-Hinton, según las metodologías descritas
por Famiglietti et
al. (5). Para la detección del fenotipo BLEE se usó la sinergia de doble disco,
colocando un disco de amoxicilina/clavulánico enfrentado (distancia de 25 mm) a
las cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima, ceftriaxone).
El fenotipo positivo se determinó, luego de incubación a 35 °C/ 18 h, por la
aparición de ampliación de halo entre los dos discos. Como cepa control
positivo se usó la cepa de K. pneumoniae ATCC®
700603 y como control negativo la cepa E.
coli ATCC® 25922.
La identificación preliminar
de los aislamientos productores de carbapenemasas se
determinó a través del método Blue-Carba (manufactura casera), para esto, se
depositaron en pozos de una placa de poliestireno, 100 µL de una solución de
azul de bromotimol (0,04 %) más ZnSO4 (0,1 mmol/L) y 100 µL de una
solución de imipenem (3 mg/mL). Se suspendió dentro
de cada pozo, 5 colonias de cada aislamiento procedentes de agar Mueller-Hinton
o soya tripticasa, incubándose la placa a 35 °C. Un
cambio de color en el pozo de azul a amarillo, en un lapso de 5 min a dos
horas, se consideró positivo para carbapenemasas. Se
utilizaron cepas controles positivas (cepa de K. pneumoniae fenotipo KPC, cedida por el programa de control de
calidad externo en bacteriología-Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”)
y negativas (E. coli ATCC® 25922), así como un control negativo reactivo (azul de
bromotimol sin imipenem más el aislamiento). En todos los aislados positivos
para Blue-Carba se procedió a distinguir entre serinocarbapenemasas
y metalocarbapenemasas. En el caso de serinocarbapenemasas (KPC) se enfrentó un disco de ácido
3-aminofenilborónico (AFB) (300 µg) a carbapenemas (imipenem, meropenem) a una
distancia de 15 mm de centro a centro. Luego de incubar a 35°C/18 h, la
ampliación de un halo entre AFP y cualquiera de los carbapenemas se consideró
positiva. La detección de metalocarbapenemasas se
realizó por el método de sinergia, enfrentando un disco de ácido etilendiaminotetracético (EDTA/750 µg) más tioglicolato de sodio (300 mg/mL)
y carbapenemas (imipenem, meropenem) a una distancia de 15 mm.
Se incubó la placa a 35°C/18 h y se observó si hubo ampliación de halo lo que
se consideró positivo para dicho fenotipo. El fenotipo AmpC,
se determinó colocando, a una distancia de 25 mm, un disco de la cefalosporina
de tercera generación, ceftazidima, enfrentado a imipenem. Se incubó la placa a
35 ± 2°C por 18/24 h. La presencia de betalactamasas tipo AmpC
se definió para todo aislado que presentó un achatamiento en el halo de
inhibición entre el disco de la cefalosporina utilizada y cualquiera de los
discos de carbapenemas. En los aislados sospechosos de adquisición plasmídica
de la enzima AmpC (en ausencia del fenotipo BLEE),
ésta se evaluó fenotípicamente, a través de sinergia entre un disco de AFB y
colocando a ambos lados, un disco de cefoxitin y uno
de cefotaxima, incubándose la placa a 35 °C/18 h. La aparición de ampliación de
halo entre el AFB y cualesquiera de los dos discos se consideraron positivo
para el fenotipo.
Recolección de datos: se preparó una ficha técnica para recabar información sobre cada una de las
muestras, tales como: código de la muestra, edad del paciente, sexo, impresión
diagnóstica y procedencia (centro de salud público o privado). Esta información
junto con los datos del análisis bacteriológico tales como: identificación de
especies, patrones de susceptibilidad a antibióticos y caracterización
fenotípica de los tipos de betalactamasas, se introdujeron en hoja de cálculo
Excel para su posterior procesamiento estadístico.
Análisis estadístico: se aplicó estadística descriptiva para el análisis de las variables
expresándose en medidas de frecuencia absoluta, relativa, medidas de tendencia
central (promedio) y desviación estándar (DE). Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado
(nivel de confianza del 95 %) para la comparación entre variables utilizando
manejador de base de datos Excel y el programa EpiInfo
7.2.3.1.
Aspectos bioéticos: en esta investigación se
realizaron ensayos analíticos de tipo microbiológicos en aislados bacterianos
procedentes de muestras de hemocultivo de pacientes a los cuales se les
conserva su anonimato y los datos obtenidos se manejaron con estricta
confidencialidad. Bajo ningún concepto se divulgó la identidad del paciente ni
otro tipo de información que pueda afectar su integridad personal. El
procedimiento de toma de muestra fue realizado por el personal de salud
responsable del cuidado del paciente y referido por el personal médico
respectivo. La investigación se enmarca en los principios fundamentales de la
bioética según la declaración de Helsinki.
Resultados
En el presente estudio se procesaron 1.510
hemocultivos, durante el período comprendido entre enero de 2018 hasta junio de
2019, de los cuales, resultaron positivos un total de 418 (27,68 %). Del total
de hemocultivos positivos, en 73 (17,46 %), se logró el aislamiento de alguna
especie del orden Enterobacterales, mientras que en 345 (82,54 %) se
identificaron otros bacilos gramnegativos del grupo no fermentador entre los
que destacaron Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, entre otros, además de, cocos grampositivos como Staphylococcus aureus (datos no
tabulados).
Las características
demográficas de la población, con hemocultivos positivos para alguna especie
del orden Enterobacterales, se
resumen en la Tabla 1. El 71,23 % de los pacientes fueron del sexo
femenino y 28,77 % masculinos. El rango de edad estuvo comprendido desde 1 día
de nacido hasta 75 años, con una media de 16,3 años (desviación estándar de ±
25,3 años). El mayor número de muestras se distribuyó entre los neonatos (71,15
% entre femeninos y 52,38 % entre masculinos) y mayores de 50 años (15,38 %
entre femeninos y 19,05 % entre masculinos). Las muestras de los pacientes, en
su mayoría, fueron referidas desde centros de salud públicos (72,60 %), con una
diferencia estadísticamente significativa (p
< 0,05).
Tabla
1. Características demográficas de los pacientes
con muestras de hemocultivo positivos para Enterobacterales desde enero
2018 a junio 2019.
|
Edad general (X ± DS): 16,3 ± 25,3 años |
Sexo |
Valor p |
|
|
Femenino |
Masculino |
||
|
Edad por sexo (X ± DS) |
13,7 ± 25,2 |
22,7 ± 25,2 |
0,17 |
|
Grupos etarios |
n (%) |
n (%) |
|
|
Neonatos (< de 28 días) |
37 (71,15) |
11 (52,38) |
0,01 |
|
1-15 años |
2 (3,85) |
0 (0,00) |
|
|
16-35 años |
4 (7,69) |
2 (9,52) |
|
|
36-50 años |
1 (1,92) |
4 (19,05) |
|
|
>50 años |
8 (15,38) |
4 (19,05) |
|
|
Total columna |
52 (100,00) |
21 (100,00) |
|
|
Total general |
52/73 (71,23) |
21/73 (28,77) |
|
|
Procedencia de la
muestra |
|
|
|
|
Centro público |
42 (80,77) |
13 (61,90) |
0,09 |
|
Centro privado |
10 (19,23) |
8 (38,10) |
|
|
Total columna |
52 (100,00) |
21 (100,00) |
|
|
Total general |
52/73 (71,23) |
21/73 (28,76) |
|
|
Grupos etarios |
Procedencia de la muestra |
Valor p |
|
|
Público n (%) |
Privado n (%) |
||
|
Neonatos (< de 28 días) |
48 (87,27) |
0 (0,00) |
0,01 |
|
1-15 años |
2 (3,64) |
0 (0,00) |
|
|
16-35 años |
1 (1,82) |
5 (27,78) |
|
|
36-50 años |
1 (1,82) |
4 (22,22) |
|
|
>50 años |
3 (5,45) |
9 (50,00) |
|
|
Total columna |
55 (100,00) |
18 (100,00) |
|
|
Total general |
55/73 (75,34) |
18/73 (24,66) |
|
*t de student para diferencias de promedio y prueba de
Chi-cuadrado para cruce de variables cualitativas. Nivel de significancia con
valor < 0,05.
En la Tabla 2, se describe la distribución de los 73 aislados,
del orden Enterobacterales,
identificadas por métodos fenotípicos, obtenidos a partir de hemocultivos para
el período en estudio. Las especies predominantes fueron Klebsiella pneumoniae (n=25), Serratia
marcescens (n=15), complejo Enterobacter cloacae (n=14) y Enterobacter
gergoviae (n=8). La mayor proporción de los
aislados se obtuvieron de hemocultivos procedentes de centros de salud públicos
(n=55, 75,34 %), con una diferencia estadísticamente significativa (p<0.05).
Tabla 2.
Especies del orden Enterobacterales aisladas a partir de hemocultivos según la
procedencia, durante el periodo enero 2018 a junio 2019
|
Enterobacterales |
Procedencia del hemocultivo |
Valor p† |
Total de aislados
por especie n (%) |
IC 95 % |
||
|
Privado n (%)* |
Público n (%) |
|||||
|
Complejo Enterobacter cloacae |
9 (12,3) |
5 (6,9) |
0,002 |
14 (19,2) |
10,9 |
30,0 |
|
Enterobacter gergoviae |
0 (0,0) |
8 (10,9) |
8 (10,9) |
4,9 |
20.5 |
|
|
Enterobacter spp |
1 (1,4) |
0 (0,0) |
1 (1,4) |
0,0 |
7,4 |
|
|
Escherichia coli |
3 (4,1) |
4 (5,5) |
7 (9,6) |
3,9 |
18,8 |
|
|
Klebsiella oxytoca |
1 (1,4) |
0 (0,0) |
1 (1,4) |
0,0 |
7,4 |
|
|
Klebsiella pneumoniae |
4 (5,5) |
21 (28,8) |
25 (34,3) |
23,5 |
46,3 |
|
|
Pantoea agglomerans |
0 (0,0) |
2 (2,7) |
2 (2,7) |
0,3 |
9,6 |
|
|
Serratia marcescens |
0 (0,0) |
15 (20,5) |
15 (20,5) |
12,0 |
31,6 |
|
|
Total |
18 24,7) |
55 (75,3) |
|
73 (100,0) |
|
|
*Frecuencia relativa con respecto al total de especies del orden Enterobacterales. † Prueba de
Chi-cuadrado con nivel de significancia < 0,05. IC 95 %: Intervalo de
confianza al 95 %.
La frecuencia relativa de la susceptibilidad
antimicrobiana de las distintas especies, determinadas por el método Kirby-Bauer, se presentan en la Tabla 3. Entre los aislados con al menos resistencia a tres grupos distintos de
antibióticos (resistencia a tres o más es considerada multirresistencia)
destacaron: complejo E. cloacae (50
%), K. pneumoniae (32 %) y E. coli (29 %). La resistencia a
betalactámicos, con especial énfasis en cefalosporinas de tercera generación,
fue de 80 % para S. marcescens,
alrededor del 70 % para el complejo E.
cloacae, 73 % K. pneumoniae,
mientras que para E. coli fue de 43
%.
Tabla 3. Patrones
de susceptibilidad antimicrobiana entre las especies del orden Enterobacterales
aisladas en hemocultivos procesados desde enero 2018 a junio 2019.
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*Espacio en
blanco: no se evaluó dicho antibiótico en esa especie. S= sensible. R= resistente.
AMR=aislados multirresistentes (resistencia a tres o más grupos distintos de
antibióticos). ATB: antibióticos, AN: amikacina, AMC: amoxicilina/clavulánico,
AM: ampicilina, SAM: ampicilina/sulbactan, ATM: aztreonan, FEP: Cefepime, CAZ: ceftazidima, CRO: ceftriaxone, CIP: ciprofloxacina, ETP: Ertapenem, GM:
gentamicina, IMP: imipenem, MEM: Meropenem.
Del total de especies de Enterobacterales, el 78 % presentó algún fenotipo enzimático tipo betalactamasas. En 35 de 73 aislados se expresó el fenotipo BLEE, con un mayor peso entre las especies del complejo E. cloacae (9/73), S. marcescens (12/73) y E. gergoviae (8/73). La presencia de serinocarbapenemasas del tipo KPC y metalocarbapenemasas estuvo en el orden del 5 % y 11 %, respectivamente, siendo, K. pneumoniae fundamentalmente la portadora de estos mecanismos, con excepción de un aislado de E. coli (1/73) en el cual se detectó metalocarbapenemasas. Mecanismos enzimáticos del tipo AmpC fueron descritos en 54 % de los aislados, específicamente entre los miembros del género Enterobacter y Serratia, quienes presentan este mecanismo de manera cromosómica y K. pneumoniae (1/73) quien solo lo expresa fenotípicamente en los casos de adquisición por transferencia plasmídica horizontal (Figura 1).
Figura 1. Distribución de mecanismos enzimáticos tipo betalactamasas entre especies del orden Enterobacterales aisladas en hemocultivos procesados entre enero de 2018 y junio 2019. MC: metalocarbapenemasas
La mayor proporción de los aislados, con mecanismos enzimáticos tipo betalactamasas, se distribuyeron entre los hemocultivos procedentes de neonatos (48/73; 65.8 %) y mayores de 50 años (12/73; 16.4 %), diferencia que resultó estadísticamente significativa (p < 0,05). En el caso de los aislados procedentes de neonatos, se logró la caracterización fenotípica de todos los mecanismos (AmpC, BLEE, KPC y metalocarbapenemasas). El mayor aporte de aislados con fenotipos BLEE (27/73) y carbapenemasas (11/73) correspondieron a muestras de neonatos. El fenotipo BLEE se identificó en todos los grupos etarios (Figura 2).
Figura 2. Distribución de mecanismos enzimáticos tipo betalactamasas, según grupo etario, en especies del orden Enterobacterales aisladas en hemocultivos
Discusión
En el presente estudio se analizaron muestras de hemocultivo,
procedentes de centros de salud públicos y privados, desde enero 2018 a junio
2019. Durante este período se aislaron especies del orden Enterobacterales en 73 pacientes representando el 17,46 % del total
de microorganismos aislados entre las muestras positivas. La prevalencia de
infecciones sanguíneas por bacilos gramnegativos ambientales y asociados al
sistema gastrointestinal (hombre y animales) es alta en la mayor parte de los
estudios revisados (16,17,18). En el caso de
los miembros del orden Enterobacterales,
los porcentajes de aislamientos oscilan entre 10 a 50 % entre los agentes
causales de infección sanguínea diseminada, tanto en niños como adultos a nivel
mundial, lo cual se corresponde con lo hallado en este trabajo (17,18).
La principal especie aislada, en la población en estudio, fue K. pneumoniae, seguida por aislados de S.
marcescens
y del complejo E. cloacae. La
incidencia de K. pneumoniae como
agente causal de infecciones intrahospitalarias e inclusive adquiridas en la
comunidad, ha tenido un incremento sustancial en las últimas décadas asociado a
un aumento en sus patrones de resistencia (19,20). El mayor
número de aislados de esta especie se logró en el grupo de los neonatos lo que
corrobora la capacidad de este microorganismo por infectar individuos
inmunocomprometidos (18). En cuanto a
los aislados del complejo E. cloacae
y S. marcescens,
sus porcentajes superaron a E. coli
como agente causal tanto en neonatos como adultos lo que difiere
sustancialmente con lo revisado en la literatura en la cual E. coli ocupa los primeros lugares. (1,3,10). En el caso de estos agentes se
asocian a infecciones en neonatos e infantes con problemas de base, tal cual se
refleja en el presente estudio (13,16,23). La mortalidad neonatal por infección con S. marcescens,
ha sido bien estudiada y se asocia a contaminación intrahospitalaria en
unidades de cuidados neonatales y en especial cuando existen deficiencias en la
higiene de estas áreas (24). Cabe
destacar que los aislados de S. marcescens (15/73) identificados, procedían todos, de
un centro de salud público en particular y, probablemente, hayan estado
involucrado en un brote específicamente en neonatos.
Entre las 73 especies identificadas, un número importante de aislados
resultaron multirresistentes (al menos a tres grupos distintos de
antibióticos). Complejo E. cloacae, K. pneumoniae y E. coli, en este orden, resultaron las especies con un número
significativo de aislados, con resistencia a betalactámicos (especialmente
cefalosporinas de tercera generación), aminoglucósidos (amikacina, gentamicina)
y quinolonas (ciprofloxacino). Esto permite inferir que en centros de salud
tanto públicos como privados de la ciudad de Maracay están circulando especies
multirresistentes que estarían limitando las opciones terapéuticas
significativamente. En el caso del complejo E.
cloacae todos los aislados resultaron sensibles a los carbapenemas lo que
permite un tratamiento, aunque algo agresivo, al menos factible frente a éstos.
En otros estudios realizados en Venezuela y Colombia la resistencia a
carbapenemas se cataloga baja en esta especie (13,14,15). En
cuanto K. pneumoniae y E. coli muchos de los aislamientos
resultaron resistentes a carbapenemas, además de su condición de
multirresistencia a cefalosporinas de tercera generación, aminoglucósidos y
quinolonas lo cual coincide con lo reportado en la literatura sobre un
incremento considerable, a nivel mundial, de este tipo de aislados catalogados
como “superbacterias” (1,2,4,10,13,19).
La elevada resistencia de los aislados de Enterobacterales a los betalactámicos en general y en particular a
las cefalosporinas de tercera generación, encontrada en la presente
investigación, se explica por la presencia de mecanismos ampliados del tipo
betalactamasas, en un número importante de las especies identificadas (Figura 1). El fenotipo BLEE, por ejemplo, se determinó en
el 50 % de los aislados y se halló en cada una de las especies; este fenotipo
implica resistencia a todos los betalactámicos, incluyendo los monobactámicos
(aztreonam) con excepción de los inhibidores betalactámicos (clavulánico,
sulbactam) y carbapenemas. Serratia marcescens, el complejo E. cloacae, Enterobacter gergoviae y K.
pneumoniae fueron los Enterobacterales
que expresaron en mayor proporción dicho fenotipo. En las últimas décadas la
aparición de especies BLEE se ha incrementado paulatinamente tomando
características pandémicas, lo cual ha generado alarma entre la comunidad científica.
La prevalencia de este fenotipo en el presente estudio concuerda con los
reportes citados donde la prevalencia se extiende desde un 5 % hasta un 50 % en
distintos países (4,10,12,19,23). Estos
hallazgos deberían ser concienzudamente analizados para tomar los correctivos
necesarios pues, casi el 50 % de las especies con fenotipo BLEE habla de la
presencia de altas tasas de contaminación intrahospitalaria tanto en los
centros públicos como privados.
En este estudio, la presencia de carbapenemasas
tales como serinocarbapenemasas (KPC) y metalocarbapenemasas estuvo circunscrito, fundamentalmente,
a la especie K. pneumoniae con la
excepción de un aislado de E. coli en
el que se detectó el fenotipo metalocarbapenemasa. La
presencia de cualquiera de estos dos mecanismos, le confieren, al
microorganismo portador, la capacidad de hidrolizar todos los antibióticos
betalactámicos, con excepción del aztreonam en el caso de metalocarbapenemasas,
siempre y cuando, no cursen simultáneamente con fenotipo BLEE, lo que le
confiere mucha peligrosidad sobre todo en la infección diseminada (20). La prevalencia del fenotipo KPC
determinado en este trabajo fue del 5 % entre todos los aislados de la familia
y de 16 % entre la especie K. pneumoniae.
El fenotipo KPC es quizás el de mayor dispersión a nivel mundial y la
proporción entre aislados de K pneumoniae
puede oscilar entre 5 % a niveles tan altos como el 80 %; si se compara los
resultados de este estudio, con estas cifras, resulta relativamente elevado el
número de aislados obtenidos con carbapenemasas KPC (4,25,26). Otro resultado importante, en el presente
estudio, fue la detección de un 11 % de aislados, del orden Enterobacterales, portadores del
fenotipo metalocarbapenemasas, la mayoría de ellos
pertenecientes a la especie K. pneumoniae
y particularmente aislados en pacientes neonatales, lo cual es
significativo (Figura 2). La presencia de metalocarbapenemasas se ha incrementado sustancialmente a
nivel mundial y particularmente a nivel latinoamericano siendo el fenotipo
NDM-1 en de mayor dispersión (27,28). La prevalencia
en distintos lugares del orbe se puede ubicar entre 2 % hasta el 18 % o quizás
más; por ejemplo, en un estudio realizado por Lixandru
et al (29), en Rumanía, un 15 % de los aislados de K. pneumoniae
fueron portadores del gen blaNDM-1
y estos autores reportan que sus hallazgos fueron similares a los hallados en
países cercanos como Serbia, Montenegro y Bosnia y Herzegovina. En Túnez, Messaoudi et al. (27), encontraron un 14 % de prevalencia de carbapenemasas entre aislados de K. pneumoniae, de las cuales un 7 % fueron metalocarbapenemasas.
Entre los estudios Latinoamericanos se pueden mencionar los de Angles-Yanqui et al (30), quienes hicieron una revisión sistemática
sobre la prevalencia de carbapenemasas en distintas
regiones del Perú, encontrando un porcentaje promedio del 19 % de metalocarbapenemasas (NDM-1) entre especies de Enterobacterales y en Barranquilla,
Colombia, un 46 % de los aislados entre Enterobacterales
presentaron el genotipo carbapenemasas de los cuales
el 8 % correspondían a metalocarbapenemasas (31). En Venezuela algunos estudios reportan
porcentajes de metalocarbapenemasas entre K. pneumoniae que oscilan entre 7 % y 14
% (32,33). Además de lo descrito anteriormente,
habría que agregar, que algunos de los aislados de la especie resultaron
resistentes a aminoglucósidos y ciprofloxacina, lo que dificulta el
tratamiento. En Venezuela, varios estudios han determinado la presencia de carbapenemasas entre aislados de esta especie lo que
resulta preocupante dada las condiciones actuales de la infraestructura
hospitalaria lo que dificulta la respuesta eficiente (14,15).
El fenotipo AmpC, en su estado basal, se
detectó, fundamentalmente, en especies del género Serratia y Enterobacter, los
cuales, presentan resistencia natural (portadores cromosómicos) a ampicilina,
cefalosporinas de primera generación y amoxicilina/ac.clavulánico.
Sin embargo, un aislado de K. pneumoniae
resultó positivo para AmpC lo que indicaría
adquisición por transferencia plasmídica a nivel ambiental, siendo necesaria su
confirmación por métodos genotípicos. Este hallazgo corrobora la expresado con
anterioridad con respecto a la peligrosidad de esta especie en la producción de
infección intrahospitalaria, tanto en centros públicos como privados de la
ciudad de Maracay, sin prácticamente opciones de tratamiento (10,12,13).
La mayoría de las muestras pertenecían a pacientes neonatales y mayores
de 50 años aislándose en estos grupos un número significativo de las especies.
Así mismo, fue en estos grupos donde se concentró el mayor número de aislados
con algún mecanismo enzimático tipo betalactamasas. Estos resultados concuerdan con lo expresado
en la literatura sobre la vulnerabilidad de neonatos, lactantes y adultos
mayores, con alguna condición patológica de base, frente a microorganismos
multirresistentes tal y como fueron identificados en este estudio (1,4). La
prevalencia de infección diseminada en neonatos es alta en la mayoría de los
estudios realizados a nivel mundial. Se establecen porcentajes que varían entre
el 20 % y 80 % de infecciones donde se involucra algún bacilo gramnegativo
multirresistente y en la mayoría de los casos están asociados a brotes
intrahospitalarios (11,12). En el caso de este estudio las características
de algunos aislados como, por ejemplo, S marcescens y K.
pneumoniae permiten inferir que se trata de agentes asociados a brotes,
dada su procedencia (centro de salud público) y en algunos de ellos patrones
fenotípicos de resistencia idénticos lo que sugiere relación clonal.
En conclusión, un número importante de los aislamientos en hemocultivos,
procedentes de centros públicos y privados de la ciudad de Maracay y
poblaciones aledañas, se corresponden a especies del orden Enterobacterales. Especies tales como, Klebsiella pneumoniae, Serratia
marcescens y complejo Enterobacter cloacae fueron las de mayor prevalencia. Entre estos
aislados se determinó alta resistencia a betalactámicos y algunos fueron
multirresistentes a más de tres grupos de antibióticos tales como
betalactámicos, aminoglucósidos y quinolonas. Entre ellos destacaron Klebsiella pneumoniae, complejo Enterobacter cloacae y Escherichia coli; aislados frente a los cuales pudiera haber muchas
dificultades para su tratamiento.
Un porcentaje significativo de las especies de Enterobacterales, que circulan en los centros hospitalarios de la
ciudad de Maracay y poblaciones aledañas, portan mecanismos enzimáticos del
tipo BLEE, KPC, metalocarbapenemasas y AmpC, que los hacen resistentes a la mayoría de los
antibióticos betalactámicos, por lo que las opciones terapéuticas, frente a
ellas, son reducidas. Esto permite definir a estos aislados como “superbacterias”. Neonatos y adultos mayores resultaron los
grupos etarios más vulnerables frente a la infección diseminada producida por
especies del orden Enterobacterales.
Conflicto de
Relaciones y Actividades
Financiamiento
Esta investigación no recibió financiamiento
de fondos públicos o privados, la misma fue autofinanciada por los autores.
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Contribución de los
Autores
RG: conceptualización,
metodología, validación, análisis formal, investigación, recursos, curación de
datos, redacción-revisión y edición, visualización, administración de proyectos.
VY: conceptualización, metodología, validación, investigación,
recursos, curación de datos, supervisión, planificación y ejecución. RM
y GP: conceptualización, metodología, validación,
investigación, recursos, curación de datos, redacción-revisión y edición. RFT:
conceptualización, metodología, análisis formal, redacción-preparación del borrador
original, visualización, supervisión, planificación y ejecución, administración
de proyectos.
©2021. Los Autores. Kasmera.
Publicación del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales de la
Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo-Venezuela. Este
es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia
Creative Commons atribución no comercial (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/) que permite el uso no comercial,
distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre y
cuando la obra original sea debidamente citada.