Invest Clin 65(1): 59 - 69, 2024 https://doi.org/10.54817/IC.v65n1a06
Autor de correspondencia: Ángel Fernández. Instituto de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas de la Univer-
sidad de Carabobo. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela. Teléfono: +58
424-4140128. Correo electrónico: aafernandez@uc.edu.ve
Expresión de receptores de andrógeno
en pacientes con carcinoma de mama
del subtipo triple negativo.
Allen Hung1, Jessika Gutiérrez1, Janelle Gasia1, Yusmary Gil1, José Guanipa1,
Julio Castro3, Aldo Reigosa2,3 y Ángel Fernández2,4
1Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.
2Instituto de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas de la Universidad de Carabobo
(IIMBUC). Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Carabobo. Valencia,
Venezuela.
3Unidad de Diagnóstico Anatomopatológico, Hospital Metropolitano del Norte, Valencia,
Venezuela.
4Departamento de Ciencias Fisiológicas. Escuela de Ciencias Biomédicas y Tecnológicas.
Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de Carabobo. Valencia, Venezuela.
Palabras clave: carcinoma de mama; triple negativo; receptores de andrógeno;
inmunohistoquímica.
Resumen. El carcinoma de mama del subtipo triple negativo (CMTN), no
expresa receptores de estrógeno, progesterona ni el receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano (HER2). Se ha propuesto una subclasificación
del CMTN en 4 subgrupos, uno de éstos es el receptor de andrógenos luminal.
El objetivo de este trabajo fue determinar la expresión del receptor de andróge-
no (RA) en mujeres con CMTN, diagnosticado mediante inmunohistoquímica,
en el Hospital Metropolitano del Norte, Valencia, Venezuela. La muestra estuvo
conformada por 191 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. La
edad media de las pacientes al momento del diagnóstico fue de 54,91 años. His-
tológicamente, los tumores en su mayoría, eran moderadamente diferenciados
o indiferenciados. El porcentaje de expresión de RA fue 22% (42 de 191). En la
asociación entre la expresión de RA y el índice proliferativo Ki-67, se observó
un mayor número de casos RA positivo en los tumores con expresión de Ki-67
menor a 40%. La positividad de RA encontrada en este estudio representa una
frecuencia intermedia en relación a otras investigaciones. No se encontraron
diferencias estadísticamente significativas con la edad de las pacientes y grado
histológico de los tumores, mientras que el índice proliferativo Ki-67 fue menor
para los tumores RA+, comparado con los CMTN en general.
60 Hung y col.
Investigación Clínica 65(1): 2024
Expression of androgen receptors in patients with
triple-negative subtype breast carcinoma.
Invest Clin 2024; 65 (1): 59 – 69
Keywords: breast carcinoma; triple negative; androgen receptor;
immunohistochemistry.
Abstract. Breast carcinoma of the triple-negative subtype (TNBC) does
not express estrogen, progesterone or human epidermal growth factor recep-
tor 2 (HER2) receptors. A subclassification of TNBC has been proposed into
four subgroups, one of which is the luminal androgen receptor. The objective
of this work was to determine the expression of the androgen receptor (AR)
in women with TNBC, diagnosed by immunohistochemistry, at the Hospital
Metropolitano del Norte, Valencia, Venezuela. The sample consisted of 191 pa-
tients who met the inclusion criteria. The mean age of the patients at the time
of diagnosis was 54.91 years. Histologically, the majority of the tumors were
moderately differentiated or undifferentiated. The percentage of AR expres-
sion was 22% (42 of 191). In the association between AR expression and the
Ki-67 proliferative index, a greater number of AR positive cases was observed in
tumors with Ki-67 expression of less than 40%. The AR positivity found in this
study represents an intermediate frequency in relation to other investigations.
No statistically significant differences were found with the age of the patients
and histological grade of the tumors, while the Ki-67 proliferative index was
lower for AR+ tumors, compared to TNBC in general.
Recibido: 03-07-2023 Aceptado: 04-09-2023
INTRODUCCIÓN
El carcinoma de mama (CM), consiste
en una proliferación acelerada e incontrola-
da de células del epitelio glandular, las cua-
les han aumentado enormemente su capaci-
dad reproductiva 1. Los tumores de la mama
pueden ser benignos o malignos; la diferen-
cia radica en que los primeros están forma-
dos por células de aspecto normal y carecen
de la capacidad de invadir tejidos circundan-
tes y difundirse a otras partes del cuerpo. En
cambio, los tumores malignos están confor-
mados por células de aspecto anormal, capa-
ces de invadir tejidos cercanos y propagarse
a otras partes del cuerpo 2.
El cáncer es la segunda causa de muer-
te en el mundo, y en países desarrollados,
el carcinoma de mama ocupa el primer lu-
gar en cuanto a muertes femeninas. Solo en
2020 ocasionó 684.944 defunciones. El CM
constituye una de las principales causas de
morbi-mortalidad del mundo con 2.261.416
nuevos casos diagnosticados para el año
2020, lo que representa 11,7% de los cán-
ceres en mujeres de todas las edades 3. En
Latinoamérica y el Caribe, se registraron
199.734 pacientes afectadas en el año 2018,
lo que representa 27,4% de los cánceres en
pacientes femeninas, con una tasa de morta-
lidad de 13 por cada 100.000 habitantes. En
Venezuela, el CM ha superado en frecuencia
Expresión de receptores de andrógeno en pacientes con carcinoma de mama 61
Vol. 65(1): 59 - 69, 2024
al cáncer en cuello uterino. Para el año 2018
se registraron 9.215 nuevos casos (28,3% de
casos en mujeres), con una tasa de mortali-
dad de 16,9 por cada 100.000 habitantes 4,5.
En la práctica clínica se usa ampliamen-
te la clasificación de los subtipos intrínsecos
del carcinoma de mama determinados me-
diante inmunohistoquímica. Los tumores de
mama poseedores de receptores de estróge-
no (RE) o de progesterona (RP) se clasifican
como luminal A o luminal B, con o sin ex-
presión del receptor HER2. La caracteriza-
ción fenotípica de estos tumores se basa en
los criterios del Consenso de Saint Gallen, a
partir del análisis de los receptores descritos
y la medición del Ki-67, un marcador nuclear
de la proliferación celular que se expresa en
todas las fases del ciclo celular, excepto en
la G0. En el Consenso de Saint Gallen del
2015, la mayoría del panel aceptó un umbral
con un rango de 20 a 29% para distinguir
entre los subtipos luminal A y B 6. El subtipo
HER2 enriquecido presenta ausencia de RE
y RP, con expresión de HER2.
El carcinoma de mama del subtipo tri-
ple negativo (CMTN) es aquel que no expre-
sa RE, RP y HER2, además es el subtipo que
afecta frecuentemente a mujeres jóvenes,
posee un peor pronóstico y puede producir
metástasis a distancia rápidamente, a pesar
del tratamiento neoadyuvante 7. En el 2011,
Lehmann y col. 8 propusieron una nueva cla-
sificación para el CMTN, a partir del análisis
de la expresión genética de estos tumores, la
cual se conforma de 6 subtipos: basal-like 1
(BL1), basal-like 2 (BL2), inmunomodulador
(IM), mesenquimal (M), mesenquimal stem-
like (MSL) y receptor de andrógenos luminal
(LAR). A partir de esta clasificación, Burstein
y col. 9, realizaron una revisión en el 2015 y
establecieron cuatro subtipos: subtipo 1 que
incluye a los LAR, subtipo 2 conformado por
los dos grupos mesenquimales, subtipo 3 que
engloba a los BL inmunosuprimidos y subtipo
4, constituido por los BL inmunoactivados y
algunos tumores inmunomoduladores. Uno
de estos, el LAR tendría sensibilidad a anta-
gonistas androgénicos (bicalutamide) 8.
Gracias a estudios recientes, se han
descubierto factores predictivos que presen-
tan las pacientes con CMTN 10. Uno de ellos,
es RA, la expresión de este se asocia según
Gasparini y col. 11, con mayores índices de
sobrevida global (SG); sin embargo, los da-
tos relativos a la SG y supervivencia libre
de enfermedad (SLE) aún requieren de más
estudios prospectivos, ya que diversos estu-
dios señalan no encontrar significancia pro-
nóstica a la expresión positiva de RA 12. Por
su parte, Gerratana y col. 13 refieren que los
estudios iniciales sugerían un posible papel
pronóstico negativo del RA en el CMTN, pero
cada vez hay más pruebas que indican que
la expresión del biomarcador está asociada a
un pronóstico favorable.
Asímismo, Anestis y col. 14 indican que
los CMTN LAR (RA positivo, receptor del
factor de crecimiento epidérmico negativo)
pertenecen a un grupo de bajo riesgo con
mejor pronóstico y menor tasa de prolifera-
ción. Este subgrupo podría ser el que más
se beneficie de la terapia antiandrógenos.
Al respecto, Lamb y col. 15 observaron que
las pacientes poseen una menor SLE en res-
puesta a tratamientos convencionales. Sin
embargo, la expresión positiva de RA en es-
tos tumores podría hacerlos susceptibles a
un tratamiento con antiandrógenos. En re-
sumen, la modulación de los RA puede me-
jorar la quimio resistencia en el CMTN RA+
mediante un mejor control local de la enfer-
medad (inhibición de crecimiento tumoral y
apoptosis) y del bloqueo de la transforma-
ción epitelial-mesenquimal que precede al
desarrollo de las metástasis 16,17.
En Venezuela los estudios recientes
muestran una frecuencia variable de 25-
28,2% del CMTN 18,19. En el país, se desconoce
la frecuencia de expresión de los receptores
de andrógeno en pacientes con carcinoma de
mama de fenotipo triple negativo. Por esta
razón, en el presente estudio se conformó
una serie de mujeres venezolanas con CMTN,
con el objetivo de determinar la expresión
inmunohistoquímica del RA, lo que podría
contribuir a identificar aquellas pacientes
62 Hung y col.
Investigación Clínica 65(1): 2024
que puedan beneficiarse de los antagonistas
androgénicos en la práctica clínica.
MATERIALES Y MÉTODOS
El presente trabajo se realizó en mu-
jeres con diagnóstico de CMTN, a quienes
se les realizó estudio inmunohistoquímico
(IHQ) para RA en la Unidad de Anatomía Pa-
tológica del Hospital Metropolitano del Nor-
te (HMN), Valencia, Venezuela entre los años
2017 y 2020. Con la aprobación del Comi-
té de Ética del Instituto de Investigaciones
Médicas y Biotecnológicas de la Universidad
de Carabobo (IIMBUC) y de la Comisión de
Investigación del HMN, se conformó una se-
rie no aleatoria, de tipo intencional con 191
pacientes, quienes no habían recibido trata-
miento previo a la extirpación del tumor. Los
datos clínico patológicos de la serie [edad,
grado histológico (GH) y expresión de Ki-
67] se obtuvieron del informe de biopsia y
estudio IHQ previos.
Construcción de la matriz de tejidos.
Las muestras tisulares previamente habían
sido fijadas en formol e incluidas en parafina
siguiendo los métodos convencionales. De
los bloques de parafina se obtuvieron sec-
ciones histológicas de 4 μm de espesor que,
posteriormente, se tiñeron con hematoxi-
lina-eosina. Se revisaron las preparaciones
histológicas y se seleccionaron cuidadosa-
mente las zonas con tumor, marcando esas
mismas áreas en el bloque de parafina, a fin
de construir las matrices de tejido según lo
descrito en la literatura 19.
Inmunohistoquímica. De los bloques
de parafina de cada matriz se obtuvieron
secciones histológicas de 4 μm de espesor.
Luego de la desparafinación de los cortes
histológicos, se realizó la técnica IHQ con
el anticuerpo primario RA (dilución 1/150,
clon AR441, casa comercial BioSystems).
Posteriormente, un médico especialista en
anatomía patológica efectuó la lectura de los
casos en un microscopio óptico Zeiss Axios-
tar plus con cámara Canon incorporada y
conectada a un ordenador, determinando la
positividad o negatividad y porcentaje de cé-
lulas teñidas para cada caso. La presencia de
coloración nuclear indicó la positividad del
biomarcador. Se consideró positiva la expre-
sión, cuando hubo marcaje igual o mayor a
1% en las células neoplásicas.
Análisis estadístico. El análisis de los
datos recogidos se realizó mediante el paque-
te estadístico SPSS versión 20 (IBM Statisti-
cal Package for Social Sciences, Inc., Chicago,
IL). Se expresaron los resultados como media,
número absoluto y porcentaje. La asociación
entre las variables clínico-patológicas según
la expresión de RA se analizó con la prueba
no paramétrica de Chi cuadrado. Se conside-
raron significativos valores de p<0,05.
RESULTADOS
La edad media de las mujeres al momen-
to del diagnóstico fue de 54,91 años, con un
rango de 61 años (27 a 88). Histológicamen-
te, los tumores en su mayoría (81,2%) eran
GH II o III. El índice de proliferación Ki-67
fue igual o mayor a 30% en 75,9% de los tu-
mores. El porcentaje de expresión positiva
de RA fue 22% (42 de 191) (Tabla 1).
En la relación entre los grupos etarios
y la expresión de RA se evidenció que la ma-
yor parte de los casos positivos correspon-
dió a pacientes con edades entre 51 y 65
años o ≥51 años (con punto de corte en
50), sin diferencia estadísticamente signi-
ficativa (Tablas 2 y 3). Al relacionar la ex-
presión RA con el GH, se apreció un mayor
porcentaje de casos positivos en el grado
histológico III; sin embargo, esta diferencia
no presentó significado estadístico (Tabla
4). El mayor número de casos con RA po-
sitivo tenía una expresión de Ki-67 igual o
mayor al 30%, con p<0,05 al considerar los
otros porcentajes de expresión (Tabla 5).
Finalmente, en la asociación entre la expre-
sión de RA y Ki-67 con punto de corte en
40%, se observó un mayor número de casos
RA positivos en los tumores con expresión
de Ki-67 menor a 40%, sin llegar a represen-
tar significancia estadística (Tabla 6).
Expresión de receptores de andrógeno en pacientes con carcinoma de mama 63
Vol. 65(1): 59 - 69, 2024
Las Fig. 1 muestra ejemplos represen-
tativos de los patrones de expresión inmuno-
histoquímica observados en el biomarcador
analizado en este estudio.
DISCUSIÓN
El abordaje clínico de una mujer con
CMTN constituye un reto importante para el
clínico, debido a que este tipo de tumor se
caracteriza por ser una entidad heterogénea
de difícil manejo 20. Los actuales trabajos se
centran en subclasificar al CMTN y buscar
tratamientos más específicos. Uno de estos
subtipos es el LAR, que al ser positivo para
RA puede ser susceptible al tratamiento an-
tiandrógeno 8,9,21.
Yin y col. 22 evaluaron la subtipificación
molecular del cáncer de mama, evidenciando
que el RA se expresa tanto en el tejido ma-
mario normal como en CM, pero con niveles
significativamente diferentes. En el presente
estudio se observó una expresión de RA en
22% (42 de 191 casos) de los tumores. No
obstante, Barton y col. 23 en su revisión refie-
ren un porcentaje de positividad de RA que
oscila entre 12 a 55% en CMTN. De forma
similar, un estudio realizado por Bhattarai y
col. 24, informa que la expresión del biomar-
cador presentó una gran variación, desde
8,3% en los CMTN nigerianos hasta 55% en
la cohorte de Reino Unido.
Tabla 1
Características clínico-patológicas de la serie.
Variable n (%)
Edad en años
media (rango)
54,91 (27-88)
Grupos etarios ≤40 34 (17,8)
41-50 36 (18,8)
51-65 76 (39,8)
≥66 45 (23,6)
Total 191 (100)
Punto de corte 50 años ≤ 50 74 (38,7)
≥ 51 117 (61,3)
Total 191 (100)
Grado histológico I 36 (18,8)
II 76 (39,8)
III 79 (41,4)
Total 191 (100)
Ki-67 (%) ≤19 13 (6,8)
20-29 33 (17,3)
≥30 145 (75,9)
Total 191 (100)
Ki-67 (%) <40 101 (52,9)
≥40 90 (47,1)
Total 191 (100)
Receptores
de andrógeno
Negativo 149 (78)
Positivo 42 (22)
Total 191 (100)
Tabla 2
Relación entre receptores de andrógeno (RA) y grupos etarios,
en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
Variable RA Total n (%)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Grupos
etarios
≤40 27 (79,4) 7 (20,6) 34 (17,8)
41-50 29 (80,6) 7 (19,4) 36 (18,9)
51-65 57 (75) 19 (25) 76 (39,7)
≥66 36 (80) 9 (20) 45 (23,5)
Total 149 (78) 42 (22) 191 (100)
p=NS.
64 Hung y col.
Investigación Clínica 65(1): 2024
Tabla 3
Relación entre receptores de andrógeno (RA) y edad con punto de corte 50,
en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
Variable RA Total n (%)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Grupo etario
(en años)
≤50 59 (79,7) 15 (20,3) 74 (38,7)
≥51 90 (76,9) 27 (23,1) 117 (61,3)
Total 149 (78) 42 (22) 191 (100)
p=NS.
Tabla 4
Relación entre receptores de andrógeno (RA) y el grado histológico,
en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
Variable RA Total n (%)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Grado histológico I 28 (77,8) 8 (22,2) 36 (18,8)
II 64 (84,2) 12 (15,8) 76 (39,8)
III 57 (72,2) 22 (27,8) 79 (41,4)
Total 149 (78) 42 (22) 191 (100)
p=NS.
Tabla 5
Relación entre receptores de andrógeno (RA) y Ki-67,
en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
Variable RA Total n (%)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Ki-67 (%) ≤19 11 (84,6) 2 (15,4) 13 (6,8)
20-29 20 (60,6) 13 (39,4) 33 (17,3)
≥30 118 (81,4) 27 (18,6) 145 (75,9)
Total 149 (78) 42 (22) 191 (100)
p=0,028.
Tabla 6
Asociación entre receptores de andrógeno (RA) y Ki-67 con punto corte en 40%,
en pacientes con cáncer de mama triple negativo.
Variable RA Total n (%)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Ki-67 (%) <40 74 (73,3) 27 (26,7) 101 (52,8)
≥40 75 (83,3) 15 (16,7) 90 (47,2)
Total 149 (78) 42 (22) 191 (100)
p=NS.
Expresión de receptores de andrógeno en pacientes con carcinoma de mama 65
Vol. 65(1): 59 - 69, 2024
En un trabajo diseñado en Colombia
por Melo y col. 25, la expresión de RA se de-
tectó en 41,6% de las biopsias (62 de 149 pa-
cientes), sin encontrar diferencias estadís-
ticamente significativas entre las variables
clínico-patológicas de la serie en estudio y
el receptor de andrógeno. En otra investiga-
ción realizada por McGhan y col. 26, el RA
fue positivo en 23% (22 de los 94 casos) de
CMTN, similar a lo obtenido en nuestro tra-
bajo.
En relación a la edad, la mayoría de las
pacientes tenían más de 51 años (61,3%),
sin diferencia estadísticamente significativa
con la positividad o negatividad de RA. Otros
autores han descrito que la expresión del
receptor se relacionó con una mayor edad
(igual o mayores de 50 años) 26-28, lo que pa-
rece reflejar una tendencia de edad mayor a
50 años en CMTN RA+25. Por el contrario,
otro trabajo refiere que las mujeres que tie-
nen una expresión de RA superior al 50%,
son más jóvenes. Respecto al grado histoló-
gico, Astvatsaturyan y col.27 obtuvieron que
89% de los CMTN RA+ presentaron un GH
III, similar a lo encontrado en este trabajo.
Sin embargo, otras investigaciones reportan
una asociación significativa entre la positi-
vidad de RA y un menor GH del tumor 28-30.
En la actualidad, el Ki-67 constituye
uno de los antígenos más estudiados en
IHQ. Es una proteína que se expresa en el
núcleo de las células durante diferentes fa-
ses del ciclo celular, excepto en el estado
quiescente G0. Se ha propuesto como me-
dida de la proliferación celular en muestras
de CM 31. En general, los niveles elevados de
expresión de Ki-67 se correlacionan fuerte-
mente con una mayor multiplicación tumo-
ral y mal pronóstico en CMTN 32. No obs-
tante, el índice de proliferación es uno de
los biomarcadores con menor expresión en
el subtipo LAR del CMTN 33-35. En nuestra
serie, la mayoría de los carcinomas RA po-
sitivos mostraron un índice de proliferación
menor al 40%, similar a lo referido en otras
investigaciones 36-39. De igual forma, Dieci y
col. 40, observaron en su investigación que
la expresión de RA se asoció significativa-
mente con menor Ki-67 (p<0,001), lo que
puede deberse al efecto antiproliferativo de
la estimulación de RA 37.
Fig. 1. Expresión de receptores de andrógeno en carcinoma de mama del subtipo triple negativo. A) Ausencia
de expresión. B) Expresión baja, en menos del 20% de las células. C) Expresión positiva moderada en
el 50% de las células. D) Marcaje positivo en más del 90% de las células neoplásicas.
66 Hung y col.
Investigación Clínica 65(1): 2024
En conclusión, la positividad de RA
encontrada en este estudio representa una
frecuencia intermedia en relación a otras in-
vestigaciones. No se encontraron diferencias
estadísticamente significativas con la edad
de las pacientes y GH de los tumores, aun-
que el índice proliferativo Ki-67 fue menor
para los tumores RA+, comparado con los
CMTN en general.
Financiamiento
Este trabajo no recibió aporte financie-
ro de entes públicos ni privados.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener ningún
conflicto de intereses.
Número ORCID de autores
• Allen Hung (AH):
0009-0004-3326-4472
• Jessika Gutiérrez (JGut):
0009-0006-9805-7946
• Janelle Gasia (JG):
0009-0005-0309-7068
• Yusmary Gil (YG):
0009-0009-7031-5159
• José Guanipa (JGua):
0009-0005-4328-4925
• Julio Castro (JC):
0009-0003-1762-7926
• Aldo Reigosa (AR):
0000-0001-6092-6997
• Ángel Fernández (AF):
0000-0001-6564-0429
Participación de autores
AH, JGut, JG, YG, JGua y JC realizaron
una contribución sustancial a la concepción
y diseño del estudio, obtención de datos e
interpretación de los resultados. AR y AF
efectuaron una revisión crítica del artículo y
aprobación de la versión final a ser publica-
da. Todos los autores escribieron, leyeron y
aprobaron el manuscrito final.
Contribución de autoría
Todos los autores asumen la responsa-
bilidad por la integridad y exactitud de los
contenidos.
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