Invest Clin 62(4): 407 - 440, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62n4a09

Autor de correspondencia: Francisco Arvelo Fundación Instituto de Estudios Avanzados-IDEA e Instituto de Biolo-

gia Experimental, Facultad de Ciencias, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. Correo electrónico:

franarvelo@yahoo.com

Cáncer y Microbiota.

Francisco Arvelo1,2, Felipe Sojo1,2 y Carlos Cotte2

1Centro de Biociencias, Fundación Instituto de Estudios Avanzados-IDEA, Caracas,

Venezuela,

2Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biología de Tumores, Instituto de Biología

Experimental, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.

Palabras clave: cáncer; microbiota; disbiosis; genotoxinas; microbioma.

Resumen. El cuerpo humano está expuesto continuamente a microorga-

nismos tanto fijos como transitorios, así como sus metabolitos tóxicos, lo cual

puede conducir a la aparición y progresión del cáncer en sitios distantes al

hábitat particular de cada microbio. Diversos estudios científicos han hecho

posible entender la relación estrecha que existe entre microbioma y cáncer, ya

que los componentes del primero, al tener la capacidad de migrar a diferentes

zonas del cuerpo, pueden contribuir al desarrollo de diversas enfermedades cró-

nicas. Los estudios de metagenómica sugieren que la disbiosis, en la microbiota

comensal, está asociada con trastornos inflamatorios y varios tipos de cáncer,

los cuales pueden ocurrir por sus efectos sobre el metabolismo, la proliferación

celular y la inmunidad. La microbiota puede producir el cáncer cuando existen

condiciones predisponentes, como en la etapa inicial de la progresión tumoral

(iniciación), inestabilidad genética, susceptibilidad a la respuesta inmune del

huésped, a la progresión y la respuesta a la terapia. La relación más estrecha,

entre el microbioma y el cáncer, es a través de la desregulación del sistema

inmune. En este trabajo revisamos las actuales evidencias sobre la asociación

entre la microbiota y algunos tipos de cáncer como el cáncer gástrico, colorrec-

tal, próstata, ovario, oral, pulmón y mama.

408 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

Cancer and Microbiota.

Invest Clin 2021; 62 (4): 407-440

Key words: cancer; microbiota; dysbiosis; genotoxins; microbiome.

Abstract. The human body is continuously exposed to both fixed and tran-

sient microorganisms, as well as their toxic metabolites, which can lead to the

appearance and progression of cancer at sites distant from the particular habi-

tat of each microbe. Various scientific studies have made it possible to under-

stand the close relationship that exists between the microbiome and cancer,

since the components of the first, having the ability to migrate to different ar-

eas of the body, can contribute to the development of various chronic diseases.

Metagenomics studies suggest that dysbiosis, in the commensal microbiota, is

associated with inflammatory disorders and various types of cancer, which can

occur due to their effects on metabolism, cell proliferation, and immunity. The

microbiota can cause cancer when predisposing conditions exist, such as in the

initial stage of tumor progression (initiation), genetic instability, susceptibility

to host immune response, progression, and response to therapy. The closest

relationship between the microbiome and cancer, is through the dysregulation

of the immune system. In this work, we review the current evidence on the as-

sociation between the microbiota and some types of cancer such as gastric,

colorectal, prostate, ovarian, oral, lung and breast cancer.

Recibido: 07-11-2020 Accepted: 28-06-2021

INTRODUCCIÓN

El cáncer es la segunda causa de muer-

te en el mundo, pero las tasas de supervi-

vencia están mejorando para muchos tipos

de cáncer gracias a las mejoras en la detec-

ción, los marcadores y los tratamientos (1).

La microbiota, integrada principalmente

por bacterias (Tabla I), virus (Tabla II) y

hongos (Tabla III), habita en todas las ba-

rreras superficiales del organismo, mientras

que el microbioma humano es el conjunto

de genes de los microorganismos presentes

en nuestro organismo. En el contexto del

cáncer, se ha demostrado que algunas bac-

terias específicas están involucradas en el

proceso de carcinogénesis, ello debido a sus

efectos sobre el metabolismo, la prolifera-

ción celular, la inflamación y la inmunidad.

Los estudios apoyan que la microbiota pue-

de afectar el riesgo de desarrollar cáncer, ya

que puede regularlo a nivel de la iniciación,

inestabilidad genética, susceptibilidad a la

respuesta inmune del huésped, progresión

y respuesta a la terapia antitumoral (2).

La microbiota también se ha implicado en

la modulación de la eficacia y la toxicidad

de la terapia contra el cáncer, incluida la

quimioterapia y la inmunoterapia (3). En

general, en el humano, el microbioma bac-

teriano es predominante y de gran influen-

cia sobre la salud. El número de bacterias

que habita en el organismo humano es del

orden de 1014, con una magnitud mayor al

número de nuestras células que se calcula

en 1013.

Cáncer y Microbiota 409

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

TABLA I

BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo /

Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Bacterias

Acidovorax √

Acinetobacter √ √ √

Acinetobacter baumanii √

Actinobacteria √ √ √ √ √ √ √

Actinobaculum schaalii √

Actinomyces oris √

Actinomyces sp √

Actinomycetales √

Akkermansia √ √ √

Alkaliphilus √

Alphaproteobacteria √

Anaerococcus √

Anaerococcus lactolyticus √

Anaerococcus obesiensis √

Atopobium √ √

Bacilli √ √

Bacteroides √ √ √ √ √ √

Bacteroides fragilis √

Bergeriella denitrificans √

Bifidobacterium √ √ √ √

Brevundimonas √

Bulleidia spp √

Butyrivibrio √

Cándida albicans √

Capnocytophaga √

Capnocytophaga gingivalis √

Carnobacterium √

Chlamydia trachomatis √ √ √

Clostridium √

Clostridium coccoides √ √

Clostridium leptum √ √

Coleohominis √

Comamonas √

Cornebacterium √

410 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo /

Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Bacterias

Coprococo √

Corynebacterium √ √ √ √

Cronobacter √

Enterobacter √

Enterococcus faecalis √

Enterococcus spp √ √ √ √

Epsilonproteobacteria √

Escherichia coli √ √ √ √ √ √

Eubacteria √ √

Faecalibacterium √

Fusobacteria √ √ √ √ √ √ √

Fusobacterium nucleatum √ √

Gardnerella √ √ √

Gardnerella vaginalis √

Gemella √

Geobacillus

Granulicatella adiacens √

Helicobacter pylori √ √

H. influenza √

Haemophilus √ √ √

Haemophilus

parainfluenzae √

Helicobacteriaceae √

Kingella √

Klebsiella √ √

Klebsiella pneumoniae √

L. fleischmannii √

L. rossias √

Lachnospira √

Lachnospiraceae √ √

Lactobacillus √ √ √ √ √ √

Lactococcus √ √ √

Lentisphaerae √

Leptothrix √

TABLA I. CONTINUACIÓN

BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.

Cáncer y Microbiota 411

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo /

Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Bacterias

Leptotrichia √

Leuconostoc spp √

Micoplasma √ √

Mycobacterium tuberculosis √

N. Subflava √

Neisseria, √ √ √ √

Neisseria gonorrhoeae √ √

Nitrospirae √

Ochrobactrum √

Paenibacillus

Parvimonas √

Peptococcus √ √

Peptostreptococcus √ √ √

Planctomycetes √

Polaromonas √

Porphyromonas √ √

Porphyromonas gingivalis √

Porphyromonas spp

Prevotella √ √ √ √ √

Prevotella pallens √

Prevotella melaninogenica √

Propionibacterium √ √

Propionicimonas √

Propionimicrobium

lymphophilum √

Proteobacteria √ √ √ √ √ √ √ √ √

Proteus mirabilis √

Pseudomonas spp √ √ √

Rhodoferax √

Ruminococcus √ √ √

Shigella flexneri √ √

S. gordonii √

S. mitis √ √

S. oralis √

TABLA I. CONTINUACIÓN

BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.

412 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

TABLA I. CONTINUACIÓN

BACTERIAS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo /

Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Bacterias

S. salivarius √ √

S. sanguinis √ √

S. mutans √

S. yanoikuyae √

S. pyogenes √

Salmonella entérica √ √

Serratia spp √

Sneathia √

Sphingomonas √

Spirochaetes √

Staphylococcus √ √ √ √ √

Staphylococcus epidermidis √ √

Streptococacceae √ √ √ √ √ √ √ √

Streptococci √ √ √

Streptococcus anginosus √ √

Streptococcus mitis √

Streptococcus sinensis √

Streptococcus α hemolíticos √

Streptomyces

T. pallidum √

Tenericutes √ √

Tepidimonas √

Treponema denticola √

Treponema pallidum √

Trichomonas vaginalis √

Ureaplasma parvum √

Ureaplasma urealyticum √

Varibaculum cambriense √

Veillonella √ √ √ √

Veillonella denticariosi √

Veillonella párvula √

Verrucomicrobia √ √

Weisella spp √

N: tejido normal, T: tejido tumoral.

Cáncer y Microbiota 413

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

TABLA II

VIRUS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCERES.

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo /

Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Virus

Citomegalovirus √

Flaviviridae √

Hepadnaviridae √

Herpesviridae

(HPV4,8,5,6A,6b) √

Polyomaviridae √

Poxviridae √

Retroviridae √

virus del papiloma humano (VPH) √ √

VHP 16,18,2,4,5,6b,7,10,

32,48,49,50,60,54,92 √16

101,128,129,131,132,41,

88,53,103

virus de la inmunodefi-ciencia

humana (VIH) √

virus del herpes simple

humano tipo 2 √

N: tejido normal, T: tejido tumoral.

TABLA III

CUADRO DE HONGOS PRESENTES EN LOS DIFERENTES CÁNCER.

Gástrico Colorrectal Próstata Vagina/Ovario Oral Pulmón Mama

Microorganismo/Tipo de tejido N T N T N T N T N T N T N T

Hongos

Acremonium √

Alternaria

Cladophialophora √

Cladosporium √

Geotrichum √ √

Malassezia √

microsporidios Pleistophora √

Pneumocystis √

Rhizomucor √

Rhodotorula √

Levaduras

Candida √

N: tejido normal, T: tejido tumoral.

414 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

Si bien no se han logrado estimar con

exactitud estas cifras, hoy en día se conoce

que millones de bacterias están jugando un

papel esencial en la regulación de numero-

sos procesos fisiológicos: fabrican vitami-

nas entre ellas B12, K y folatos encargadas de

mantener sanas nuestras neuronas, interve-

nienen en los procesos de coagulación de

la sangre, nos defienden contra organismos

nocivos, enseñan al sistema inmunológico a

distinguir entre aliados y enemigos y produ-

cen serotonina.

En el organismo podemos encontrar la

microbiota en todos los órganos y sistemas

del cuerpo humano (4). El objetivo de esta

revisión es dar a conocer el papel que desem-

peña la microbiota en los cánceres: gástrico,

colorrectal, de próstata, de ovario, oral, de

pulmón y de mama; así como fundamentar

las evidencias, que sugieren que la microbio-

ta regula funciones del huésped a través de

metabolitos y factores secretados.

Microbiota normal gástrica del humano

El estómago fue considerado como un

órgano estéril sin una flora normal y con

una microbiota transitoria, asociada con la

ingestión de comida. Se pensaba que, debi-

do a las secreciones gástricas, ningún mi-

croorganismo podría sobrevivir debido a las

condiciones ácidas del medio. Tiempo des-

pués, se visualizaron por primera vez unos

bacilos Gram negativos, con forma de espi-

ral, los que actualmente conocemos como

Helicobacter pylori. El hecho de que esta

bacteria pueda sobrevivir en el estómago,

llevó a pensar que otras bacterias también

se puedan adaptar a las condiciones adversas

del estómago. La metagenómica, ha logrado

estudiar este nicho ecológico, comprobando

que no solo H. pylori puede estar presente

en el estómago (5). Los filotipos más abun-

dantes en el estómago que suponen un 97%

de las secuencias son: Proteobacteria: (Neis-

seria, Haemophilus spp, Bergeriella denitrifi-

cans, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter

baumanii, Epsilonproteobacteria, Helicobac-

teriaceae) Firmicutes: (Lachnospiraceae,

Bacilli, Lactobacillus coleohominis, Strepto-

cocacceae, Streptococcus sinensis) Bacte-

roidetes: (Porphyromonas spp Prevotella pa-

llens) Actinobacteria Actinomycetales, grupo

TM7, Bulleidia spp (6).

Microbiota en el cáncer gástrico humano

La microbiota gástrica se ha conside-

rado durante mucho tiempo un factor im-

portante, que contribuye al desarrollo del

cáncer. La secreción de ácido gástrico dis-

minuye en pacientes con atrofia de la muco-

sa. Esto reduce la inhibición ácida del creci-

miento bacteriano, con un excesivo aumento

de bacterias en el estómago. La influencia de

enzimas bacterianas, aumenta la producción

de compuestos N-nitrosos en el estómago,

causando daños en el ADN y metilación de

las células epiteliales, promoviendo la car-

cinogénesis de la mucosa gástrica (7). Los

estudios en modelos animales, apoyan firme-

mente el papel fundamental de la microbiota

en el desarrollo del cáncer gástrico. Un au-

mento en el pH luminal es común en condi-

ciones precancerosas y en el cáncer gástrico,

y provoca alteraciones de la composición de

la microbiota gástrica. En los pacientes con

cáncer gástrico, en la microbiota del estó-

mago, estuvieron predominantes Veillonella,

Haemophilus, Streptococci, Lactobacillus,

Prevotella y Neisseria (8).Otros estudios su-

gieren que las alteraciones de la microbiota

gástrica ocurren bajo la influencia del pH.

Los compuestos N-nitrosos, que consisten

en N-nitrosaminas y N-nitrosamidas, son po-

tentes carcinógenos (9). Los seres humanos

están expuestos a compuestos N-nitrosos de

la dieta, el humo del tabaco y otras fuentes

ambientales. La mayor exposición a estos

compuestos N-nitrosos exógenos se ha rela-

cionado con una mayor incidencia de cáncer

gástrico. La cantidad de formación endógena

de compuestos N-nitrosos, es mucho mayor

que la formación exógena donde el nitrito es

un precursor de los compuestos N-nitrosos

endógenos (10). La citocromo-cd1-nitrito

reductasa bacteriana cataliza la conversión

de nitrito en nitrosaminas en presencia de

Cáncer y Microbiota 415

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

aminas secundarias. En pacientes con cán-

cer gástrico, la concentración de nitrito en

el jugo gástrico puede aumentar hasta 107,6

µmol/L.

La reducción de la producción de ácido,

induce un crecimiento excesivo de bacterias

en el estómago. Estas bacterias contienen

tanto nitrato reductasa como nitrito reduc-

tasa, que catalizan la reducción de nitrato y

nitrito, respectivamente. Algunas bacterias

tienen una tasa diferencial en la reducción

de nitratos y la reducción de nitritos. Veillo-

nella párvula y Haemophilus parainfluenzae

tienen una mayor capacidad de reducción

de nitratos que de reducción de nitritos, lo

cual aumenta la acumulación de nitritos en

el jugo gástrico (11). Las bacterias oxidan-

tes del amoníaco poseen amoniaco monooxi-

genasa e hidroxilamina oxidorreductasa que

catalizan la producción de nitrito a partir de

amoníaco en condiciones aeróbicas. Las bac-

terias oxidantes del amoníaco incluyen prin-

cipalmente especies del filo de Planctomyce-

tes (12) y el filo de Nitrospirae (13).

Microbiota normal del colon humano

El microbioma intestinal ha sido reco-

nocido como el “segundo genoma” de los

humanos estimándose que contiene más de

100 veces los genes del genoma humano y

realiza funciones notables para la salud hu-

mana (14). El tracto gastrointestinal huma-

no está colonizado por una comunidad com-

pleja y diversa, compuesta por billones de

microorganismos individuales que compren-

den 1014 especies heterogéneas de bacterias,

virus, arqueas y hongos (15); su microbiota

es la mejor investigada y usada como mode-

lo para comprender las interaciones entre el

área afectada y su microbioata. Sus principa-

les phyla son: Firmicutes, Bacteriodetes, Acti-

nobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Ve-

rrucomicrobia, Tenericutes y Lentisphaerae,

y los géneros principales son Bacteroides,

Clostridium, Faecalibacterium, Eubacterium,

Ruminococcus, Peptococcus, Peptostrepto-

coccus, Lactobacillus, Streptococcus, Strep-

tomyces y Bifidobacterium (16). En el intes-

tino, la microbiota del colon y el recto se

caracteriza por ser la más numerosa y diver-

sa, con una densidad microbiana que supone

hasta 1 a 2 kg de nuestro peso corporal; su

composición depende de factores endógenos

(genéticos) y factores exógenos ambienta-

les, como la dieta y el estilo de vida.

La microbiota intestinal puede produ-

cir o transformar moléculas que son funda-

mentales para mantener la salud del orga-

nismo, al intervenir en la modulación del

metabolismo del huésped, el mantenimiento

de la integridad de la barrera intestinal, la

produccion de xenobioticos en el metabolis-

mo de medicamentos ocurre a través de la

producción de especies reactivas de oxigeno

originando hipometilacion e inestabilidad

de microsatelites. También favorece la for-

mación de ‘Aductos’ de ADN, depurinacion

y aneuploidía, la protección contra los pató-

genos gastrointestinales y la modulación del

sistema inmunitario del huésped (17-19).

Así mismo, la microbiota al ser metabólica-

mente activa, ejerce sus efectos beneficiosos

al producir toxinas para destruir cepas pa-

tógenas de especies similares, mediante la

alteración del pH del medio ambiente local

(20), metabolizando nutrientes clave para

eliminar a sus competidores (21), mante-

niendo la integridad de la mucosa y el epite-

lio (22,23) y activando el sistema inmunita-

rio del huésped (24).

Microbiota en el cáncer colorrectal (CCR)

Los cambios provocados en la composi-

ción de la microbiota del colon y recto, pue-

den conducir a un estado denominado “dis-

biosis”, caracterizado por un desequilibrio

de la comunidad bacteriana comensal o be-

neficiosa, lo que origina un estado inflama-

torio, y aumentan el riesgo de padecer enfer-

medades, entre las que se destaca el cáncer.

Además, los microbios pueden estimular la

transformación al afectar la estabilidad ge-

nómica, la resistencia a la muerte celular

y la proliferación; ya que muchas bacterias

han desarrollado mecanismos para alterar

el ADN, en su competencia por eliminar a

416 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

los competidores y sobrevivir en el mundo

microbiano. Estos factores defensivos en las

bacterias, pueden conducir a eventos muta-

cionales que contribuyen a la carcinogénesis

u otras patologías en sitios distantes del in-

testino (25,26).

Una característica común de muchas

enfermedades en las que la microbiota con-

tribuye a la progresión del daño que causa

en las capas mucosas o epiteliales de los ór-

ganos, lo que permite que productos o meta-

bolitos bacterianos entren en compartimen-

tos que están normalmente separados de los

microbios. Por tanto, se puede desencadenar

una respuesta inflamatoria crónica local,

en un tejido lesionado con flujo constante

de microbios infiltrantes y sus productos.

En el CCR, la barrera epitelial se rompe por

efecto de las toxinas de los microorganis-

moa, dejando expuesto al tejido conjuntivo

(mucosa) (27) convirtiéndolo en un intes-

tino disbiótico que afecta negativamente el

metabolismo del huésped, altera tanto sus

funciones intestinales y como su sistema

inmunitario, lo que puede desencadenar el

crecimiento tumoral (16), relacionando la

disbiosis gastrointestinal con tumores loca-

les y distantes.

Hay evidencia de que los patógenos

microbianos controlan aproximadamente

el 20% de la tumorigénesis y un mayor nú-

mero de neoplasias que están asociadas con

un desequilibrio comensal microbiano (28).

Estos pueden expandirse y liberar una gran

cantidad de toxinas que inducen la ruptu-

ra del ADN del huésped, lo que contribuye

a la inestabilidad genómica, el inicio de un

tumor y la consecuente progresión del cán-

cer (29,30). Estudios preclínicos realizados

con modelos de ratones libres de gérmenes,

demostraron que el microbioma intestinal

puede afectar profundamente la génesis y la

progresión del cáncer a partir de diferentes

mecanismos (31).

La proteína CagA, producida por H.

pylori fue la primera proteína bacteriana que

se vio involucrada en el cáncer humano (32).

H. pylori es una bacteria Gram negativa que

coloniza el epitelio gástrico humano de apro-

ximadamente 50% de la población mundial.

Esta bacteria fue clasificada como un carci-

nógeno humano tipo 1 por la agencia inter-

nacional para la investigación en cáncer de

la OMS (33) y junto a los virus de la hepatitis

B y C y al virus del papiloma humano, es uno

de los 4 agentes infecciosos que causan más

de 90% de los cánceres asociados a infeccio-

nes y se ha vinculado a pólipos y al adenocar-

cinoma de colon. Se ha considerado que el

aumento en el riesgo de neoplasias colónicas

en individuos infectados por H. pylori parti-

cularmente la cepa CagA positiva, se relacio-

na con la mayor producción de gastrina, des-

encadenada por esta bacteria, que ocasiona

una hipergastrinemia, la cual constituye el

principal mecanismo propuesto para expli-

car el desarrollo de estas neoplasias (34).

Por otra parte, H. pylori ejerce un efecto es-

timulador de la secreción de gastrina por las

células G, debido a la producción excesiva

de citoquinas proinflamatorias, amoníaco y

factores de crecimiento como TGF-α y EGF.

La gastrina tiene actividad trófica en ciertas

células gástricas, con producción de pólipos

gástricos y de tumores neuroendocrinos.

Este mecanismo es el que se ha invocado

para el desarrollo de neoplasias benignas y

malignas del colon. Se ha demostrado que

la gastrina se relaciona con niveles elevados

de mediadores inflamatorios como COX-2 e

IL-8, que podrían contribuir al desarrollo de

cáncer de colon. H. pylori aumentaría la ex-

presión de COX-2 mediante el aumento de

citoquinas proinflamatorias y el aumento en

los niveles de gastrina. El efecto final de esto

sería el aumento en la angiogénesis, en la

proliferación y en la mutagénesis de las cé-

lulas de la mucosa colónica y la disminución

en su apoptosis, eventos estos relacionados

con la carcinogénesis (35).

Por otro lado, existe la posibilidad de

que H. pylori actúe directamente en la mu-

cosa del colon para promover el desarrollo

de alteraciones neoplásicas. Un estudio ex-

perimental “in vitro” demostró que los li-

popolisacáridos (LPS) de H. pylori, que son

Cáncer y Microbiota 417

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

el mayor constituyente de su membrana ex-

terna, pueden interferir con los sistemas de

reparación del ADN en células del colon, lo

cual puede causar genotoxicidad e influir en

el desarrollo de cáncer. Se demostró que el

aumento en la producción celular de óxido

nítrico (NO), un conocido mediador de la

carcinogénesis por inflamación crónica en

respuesta a los LPS de H. pylori, tiene un pa-

pel central en este proceso de genotoxicidad

(36). El efecto carcinogénico del NO en cé-

lulas del colon, podría darse mediante la in-

hibición de las enzimas reparadoras del ADN

y las proteínas efectoras proapoptóticas,

mediante la nitrosilación de sus residuos de

tirosina y cisteína, como se ha evidenciado

en células del sistema gastrointestinal (37).

El principal mecanismo, respaldado por múl-

tiples investigaciones, tiene que ver con la

hipergastrinemia secundaria a la infección

por H. pylori, la cual sería la desencadenante

de las alteraciones neoplásicas colónicas en

esta infección.

No se ha demostrado hasta el presente,

una asociación directa de tipo causal entre

H. pylori y el cáncer de colon. Existe la posi-

bilidad de que H. pylori pueda ser uno de los

factores multifactoriales en el proceso que

lleva al desarrollo de CCR. (38). En estudios

realizados en cultivos celulares y modelos

animales, se evaluó la capacidad de poblacio-

nes de la microbiota que pudieran afectar la

replicación e integridad del ADN del huésped

(39,40), tales como toxinas producidas por

Escherichia coli, colibactinas codificadas por

el locus pks y la citotoxina (CDT), las cuales

presentan actividad de ADNasa, liberada en

la proximidad del epitelio gastrointestinal,

provocando roturas de la doble cadena de

ADN de las células epiteliales del huésped,

promoviendo la detención transitoria en la

fase G2/M del ciclo celular, permitiendo la

aparición de mutaciones y conduciendo a

la formación de tumores (41). Igualmente,

Shigella flexneri, bacteria patógena intes-

tinal que secreta las enzimas inositol fosfa-

to fosfatasa D (IpgD) y cisteína proteasa A

(VirA), induciendo la degradación de la p53

de las células del huésped, interfiriendo con

la respuesta al daño del ADN, y aumentando

la probabilidad de introducir mutaciones en

las células infectadas (42).

Por otra parte, las bacterias intestina-

les pueden modular las vías celulares prolife-

rativas y de supervivencia de varios huéspe-

des que contribuyen al cáncer. La proteína

CagA derivada de H. pylori, la adhesina FadA

de Fusobacterium nucleatum y la toxina MP,

metaloproteinasa de Bacteroides fragilis,

son capaces de interactuar directa o indi-

rectamente con la E-cadherina epitelial del

huésped, ocasionando una alteración de las

uniones intercelulares, desregulando la se-

ñalización de β-catenina, desencadenando a

su vez la proliferación celular y la potencial

transformación cancerígena de las células

del huésped (43). Igualmente, la proteína

de Salmonella enterica A (AvrA), que pue-

de translocarse en las células del huésped y

activar la β-catenina a través de la actividad

intrínseca de la desubiquitinasa (44) o des-

regularizar la vía de β-catenina, en presencia

de otros factores de virulencia liberados en

el medio intestinal extracelular, desencade-

nando las rutas de MAPK y AKT igual que

CagA de H. pylori (45,46).

Las bacterias patógenas también pue-

den afectar indirectamente la tumorigénesis

del huésped, ya sea, a través de la generación

del estrés oxidativo, que conduce a mutacio-

nes genómicas celulares (47,48), o bien a

través de un aumento de la inflamación o la

inhibición de la respuesta inmune del hués-

ped, ayudando al escape inmunitario del tu-

mor (49). Así, H. pylori o Bacteroides fragilis

son capaces de activar la espermina oxidasa

del huésped, que a su vez genera peróxido de

hidrógeno con una acumulación de especies

reactivas de oxígeno (ROS), induciendo a su

vez daños en el ADN (50,51). Por otra parte,

el Enterococcus faecalis produce superóxido

extracelular que es capaz de difundirse en

las células del huésped y la acumulación de

especies reactivas en el medio, aumenta la

posibilidad de mutaciones del ADN celular

del huésped (52), y el Bacteroides fragilis

418 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

enterotoxigénico (ETBF), genera una toxina

que conduce a la promoción y progresión del

CCR (53) y que puede inducir una variedad

de respuestas potencialmente pro-tumori-

génicas, que incluyen la escisión de E-cad-

herina, la activación de la señalización de

β-catenina, la estimulación de la vía NF-κB

y la inducción de respuestas inmunes Th17

(54,55). Estos hallazgos son clínicamente re-

levantes, ya que el aumento de la infiltración

de células Th17 y la colonización de ETBF

en tumores de colon, se correlacionan con la

progresión tumoral (56). En un estudio, se

demostró que las fusobacterias promueven

la tumorigénesis de colon al unirse a la E-

cadherina en las células tumorales, a través

de su proteína adhesina FadA, promoviendo

la estimulación del crecimiento de las célu-

las cancerosas, así como la capacidad de las

bacterias para invadir el tejido vecino, origi-

nando una respuesta inmune y estimulando

el desarrollo del cáncer (57).

Las bacterias también pueden inducir

la formación del cáncer originando un blo-

queo de los efectores inmunes que inhiben

normalmente la tumorigénesis. Fusobacte-

rium nucleatum inhibe a las células Natural

Killer (NK) del huésped, a través de un me-

canismo mediado por el factor de virulen-

cia bacteriana Fap2, que interactúa directa-

mente con TIGIT, originando la inhibición

de la citotoxicidad por parte de las células

NK (52).

Ciertas especies microbianas pueden

interferir con el metabolismo de las hormo-

nas del huésped. Esto ha sido estudiado am-

pliamente, en la relación entre la secreción

bacteriana de las enzimas β-glucuronidasa

y el aumento de la biodisponibilidad de las

hormonas estrogénicas del huésped. En la

disbiosis intestinal, un aumento de las bacte-

rias secretoras de la enzima β-glucuronidasa,

tales como Clostridium leptum y Clostridium

coccoides, induce a que dicha enzima des-

conjugue los estrógenos catabolizados por

el hígado, permitiendo unirse y activar a los

receptores de estrógenos expresados por las

células diana (58), promoviendo así la proli-

feración celular en los tejidos que responden

a los estrógenos, como el endometrio (59) y

aumentando el riesgo de desarrollar cáncer

de mama. Lo anterior, corrobora estudios

que señalan que la composición de micro-

biota intestinal de las mujeres con cáncer

de mama difiere de los controles sanos (60).

El estrés ambiental actúa causando altera-

ciones del ADN de las células huésped im-

plicadas en el desarrollo del cáncer. Sobhani

I. y col., en el 2019, estudiaron la capacidad

estresante de la disbiosis intestinal asociada

a CCR, como un agente causal de las altera-

ciones del ADN del huésped. La naturaleza

epigenética de estas alteraciones, se investi-

gó en humanos y en ratones. Se monitorea-

ron ratones libres de gérmenes que recibie-

ron muestras fecales de pacientes normales

o con CCR (61). Se observó que la microbio-

ta asociada al CCR indujo un mayor número

de genes hipermetilados en la mucosa del

colon con respecto a los receptores de mi-

crobiota de controles sanos. Varios promoto-

res de genes, incluidos los promotores SFRP

1, 2, 3, PENK, NPY, ALX4, SEPT9 y WIF1 se

encontraron hipermetilados en CCR, pero

no en los tejidos normales. Además, los nive-

les de metilación en sangre del gen 3 (Wif1,

PENK y NPY) se mostraron estrechamente

asociados con la disbiosis por CCR. En esta

investigación se encontró que la microbiota

de pacientes con CCR contenía mayores pro-

porciones de Fusobacterium, Parvimonas,

Butyrivibrio, Gemella, Fusobacteria y Akker-

mansia en contraste con proporciones más

bajas de Ruminococcus, Bifidobacterium, Eu-

bacteria y Lachnospira, en comparación con

la microbiota de control humano. Similares

resultados fueron obtenidos de dos metaná-

lisis (62,63). Además, este estudio, confirmó

la hipótesis de que la especie Parvimonas

micra es más abundante en la microbiota

de aquellos pacientes que presentan un alto

índice de genes metilados, analizados por el

ARN 16s y luego utilizando un análisis del

metagenoma (61).

Cáncer y Microbiota 419

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

Microbiota normal en la próstata

del humano

En la próstata se encuentran las bac-

terias Escherichia coli, Enterococcus spp.,

Streptococcus, Staphylococcus, Corynebac-

terium y Gardnerella., Pseudomonas spp.,

Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Serratia

spp., Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia tra-

chomatis y Treponema pallidum, el virus del

papiloma humano (VPH), el virus del herpes

simple humano tipo 2, el virus de la inmu-

nodeficiencia humana (VIH) y el citomega-

lovirus.

Microbiota en el cáncer de próstata

El cáncer de próstata (CaP), en muchos

países, es la neoplasia maligna más común

entre los hombres. Dado que la mayoría de

los tejidos precancerosos y cancerosos mues-

tran signos de inflamación, se ha planteado

la hipótesis de que la prostatitis bacteriana

crónica, es una posible etiología. Sin embar-

go, establecer una relación causal entre la

inflamación microbiana y el CaP, requiere un

análisis exhaustivo del microbioma prostáti-

co (64,65). Utilizando el análisis del meta-

genoma y el metatranscriptoma de tumores

de próstata y tejidos benignos adyacentes, se

evaluaron 65 muestras de pacientes con un

promedio de edad de 68,4 años que habían

sido sometidos a una prostatectomía radical.

Los géneros más abundantes encontrados en

estos pacientes fueron Escherichia, Propio-

nibacterium, Acinetobacter y Pseudomonas,

que constituyen el núcleo del microbioma

de próstata. La composición de estos géne-

ros no fue diferente entre lo encontrado en

el tumor y el tejido benigno adyacentes, así

como entre los diferentes grados del tumor.

Por otra parte, en experimentos “in vitro”, se

ha demostrado que los géneros Escherichia y

Propionibacterium, estimulan la progresión

de CaP (66,67).

En un estudio realizado en la microbio-

ta de las secreciones prostáticas (SP) de pa-

cientes con cáncer o hiperplasia prostática

benigna (HPB), se halló que los 75 pacien-

tes diagnosticados con cáncer de próstata,

mostraron que las SP tenían abundantes

bacterias como Bacteroidetes, Alphaprotco-

neobacteria, Firmicutes, Lachnospiraceae,

Propionicimonas, Sphingomonas y Ochro-

bactrum, que podrían estar involucradas en

la progresión del CaP. La presencia de estos

microorganismos fue menor en comparación

con el grupo HPB. La presencia de Escheri-

chia coli en el grupo de CaP fue significati-

vamente menor en la orina en comparación

con SP y el líquido seminal, mientras que el

número de Enterococcus fue significativa-

mente más alto en el líquido seminal, con

respecto a la orina y a las SP. Las Propioni-

cimonas pertenecen a Propionibacterineae,

que son las principales bacterias anaeróbi-

cas en las SP de pacientes con prostatitis. La

Ochrobactrum es un patógeno oportunista,

observándose que la cantidad de Ochrobac-

trumen en las SP de pacientes con CaP fue

mucho mayor en comparación con HPB, lo

que sugiere la disfunción inmune de estos

pacientes. Esto implica que los esfuerzos

para suprimir el crecimiento de Ochrobac-

trum podrían ser de gran beneficio en la pre-

vención del desarrollo del CaP (68).

Muchos microorganismos patógenos

pueden inducir reacciones inflamatorias

asintomáticas y sintomáticas en la próstata,

incluyendo Escherichia coli (69), Pseudomo-

nas spp. (70), Neisseria gonorrhoeae (71),

Chlamydia trachomatis (72) y Trichomonas

vaginalis (73). Por otra parte, la protatitis

crónica (PCr) y CaP están asociados con el

microbioma, lo que podría revelar una cone-

xión con microorganismos involucrados en

estas patologías. Se estudió el microbioma

en el líquido prostático de 59 pacientes con

altas concentraciones de PSA (> 4 ng/mL) y

su asociación con el CAP, antes de la biopsia

de próstata. Se evaluaron los perfiles micro-

bianos de líquido prostático de 32 pacientes

con CaP y 27 pacientes sin cáncer de prós-

tata (NCaP) determinados por la biopsia.

Para estudiar más a fondo las diferencias en

las especies microbianas entre los dos gru-

pos, los autores exploraron las diferencias

en las especies microbianas específicas. Las

420 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

proporciones de Alkaliphilus, Enterobacter,

Lactococcus, Cronobacter, Carnobacterium,

Streptococcus, Paenibacillus y Geobacillus

mostraron una diferencia significativa en los

grupos bacterianos presentes entre CaP y el

grupo de NCaP (p<0.05). Además, algunas

de las diferentes especies microbianas en los

dos grupos fueron evolutivamente similares,

como Lactococcus, Streptococcus y Entero-

coccus (74). Otro estudio, analizó la com-

posición de la microbiota urinaria de 129

pacientes, antes de la biopsia de la prósta-

ta. Sesenta y tres pacientes tenían tumores

benignos, 61 tumores malignos y 5 tenían

tumores que inicialmente eran benignos,

pero progresaron a cáncer. Los resultados

señalaron que las microbiotas urinarias de

todos los participantes eran casi equivalen-

tes, compuestas por alrededor de sesenta

especies, dominadas por los géneros Coryne-

bacterium, Staphylococcus, Streptococcus y

Gardnerella. Sin embargo, la presencia de un

grupo de bacterias tales como Streptococcus

anginosus, Anaerococcus lactolyticus, Anae-

rococcus obesiensis, Actinobaculum schaalii,

Varibaculum cambriense y Propionimicro-

bium lymphophilum fue más frecuentemente

asociada con cáncer. Todas estas especies es-

tán implicadas en las infecciones urogenita-

les, incluyendo prostatitis (75,76). Por otra

parte, estudios encontraron otros patógenos

como Ureaplasma parvum y Ureaplasma

urealyticum en casos de cáncer y Gardnere-

lla vaginalis en casos de inflamación crónica

moderada a severa de la próstata. Estos da-

tos aportan evidencia sobre la composición

de la microbiota urinario en pacientes con

CaP, además de la presencia de bacterias

proinflamatorias y uropatógenas en pacien-

tes con CaP (77).

Microbiota normal vaginal humana

Está compuesta por: Firmicutes, Bac-

teriodetes, Proteobacteria, Actinobacteria,

Gardnerella, Streptococcus, Staphylococ-

cus, Bifidobacterium, Prevotella, Atopobium

y Sneathia. Bifidobacterium, Enterococcus

spp, E. coli, Micoplasma, Staphylococcus

epidermidis, Lactobacillus spp.

Microbiota en el cáncer de ovario

El carcinoma de ovario (CaO), se asocia

con la mayor mortalidad, que ocurre entre

todas las neoplasias ginecológicas, ocupan-

do el segundo lugar en todo el mundo; a los

5 años del diagnóstico la supervivencia glo-

bal es aproximadamente del 30%. El desarro-

llo de nuevos fármacos en el CaO dependerá,

en gran medida, de la caracterización de la

enfermedad y de la disponibilidad de biomar-

cadores capaces de identificar a las mujeres

que pudieran ser beneficiadas con una nueva

terapia (78).

En estudio realizado sobre el microbio-

ma del CaO, se analizaron 99 muestras de

CaO y de ellas, 20 muestras no cancerosas

de tejido adyacente al tumor, según estudio

de patología y 20 muestras como controles.

Entre la familia de los virus encontrados, un

23% presentó virus con características tu-

morigénicas. Se encontró entre ellos la fa-

milia Retroviridae en su mayor proporción,

seguida de las familias Hepadnaviridae, Fla-

viviridae, Polyomaviridae y Herpesviridae.

Previamente ha sido demostrado que la fa-

milia Papillomaviridae está asociada con

el CaO (79). También se encontraron virus

del papiloma, no solamente del tipo HPV16

y HPV18, sino también otros tipos de HPV

(HPV-2, 4, 5, 6b, 7, 10, 32, 48, 49, 50, 60,

54, 92, 96, 101, 128, 129, 131, 132). En las

muestras de tejido no tumoral adyacentes al

tumor se encontró una mayor proporción de

HPV 41, 58, 53 y 103 en comparación con

las muestras de tumor propiamente dicho.

Además, se detectaron otras familias de vi-

rus tales como Herpesviridae (HHV4, HHV8,

HHV5, HHV6A, HHV6b), Poxviridae, Pol-

yomaviridae y Retroviridae. La población

bacteriana se alteró significativamente en

el tejido tumoral con respecto a la encon-

trada en las muestras adyacentes al tumor y

los controles. Se detectaron dos filamentos

bacterianos predominantes en las muestras

Cáncer y Microbiota 421

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

del CaO examinadas, Proteobacteria (52%)

y Firmicutes (22%). También se detectaron

porcentajes bajos, de Bacteroidetes, Actin-

obacteria, Chlamydiae, Fusobacteria, Spi-

rochaetes y Tenericutes en las muestras de

CaO. También se detectó la presencia, sig-

nificativa de las familias de Proteobacteria

y Firmicutes en las muestras adyacentes al

tumor seleccionado. Así mismo, fue signi-

ficativa la presencia de Proteobacteria, Ac-

tinobacteria, Bacteroidetes y Firmicutes en

las muestras control (80). Con respecto a

hongos asociados con el CaO, se detecta-

ron en todas las muestras, examinadas las

familias Cladosporium, Pneumocystis, Acre-

monium, Cladophialophora, Malassezia y

microsporidios Pleistophora. Las las familias

de Rhizomucor, Rhodotorula, Alternaria,

Geotrichum se encontraron en más de 95%

de las muestras de este tipo de cáncer. Hay

que señalar adicionalmente que también se

detectó Geotrichum en todas las muestras

control. Esto nos señala que Geotrichum es

común en el cáncer y los controles sanos.

Esto sugiere que familias fúngicas pueden

estar más estrechamente asociadas en este

microambiente (80).

Microbiota normal oral en humano

Composición: predominan diferentes

especies de Streptococcus α hemolíticos,

mutans, sanguis. Mitis, salivarius. Acti-

nomyces sp. Bacteroides Fusobacterium. T.

pallidum. Peptococcus, Peptostreptococcus,

Ruminococcus. Mycoplasma, Cándida albi-

cans. Neisserias sp, Lactobacillus.

Microbiota del cáncer oral

El cáncer oral (CaOr) es uno de los 10

cánceres más comunes en el mundo, usual-

mente de mal pronóstico y con un impacto

severo en la calidad de vida de los pacientes

(81). Los factores de riesgo más importan-

tes en este cáncer son múltiples, destacán-

dose el consumo de cigarrillos y el alcohol.

La tasa de supervivencia a los 5 años es de

solo 40 a 50%, debido a la baja respuesta

al tratamiento y a la resistencia a los me-

dicamentos. Dentro de los cánceres orales,

principalmente el carcinoma oral de células

escamosas (OSCC), sigue siendo un proble-

ma importante de salud mundial, por su alta

incidencia y bajas tasas de supervivencia. En

general, se han identificado los principales

factores de riesgo de esta neoplasia maligna,

que en su mayoría están relacionados con el

estilo de vida, aunque alrededor del 15% de

los mismos permanece sin explicación (82).

Por otra parte, estudios realizados, sugieren

que el CaOr puede ser causado por la infec-

ción con virus del papiloma humano de alto

riesgo (VPH) (83). Cuatro phyla comunes

de la cavidad oral, Porphyromonas gingiva-

lis, Fusobacterium nucleatum, Treponema

denticola y Streptococcus anginosus, han

sido identificados como agentes bacterianos

etiológicos potenciales para la carcinogéne-

sis oral. Pueden promover la transformación

celular y la progresión maligna mediante los

mecanismos de: inducción de inflamación

crónica, migración e invasividad, inhibición

de la apoptosis celular, aumento de la proli-

feración celular, supresión del sistema inmu-

ne y producción de sustancias cancerígenas.

En un análisis prospectivo, Hayes y col.

en 2018 (84), estudiaron los géneros bacte-

rianos comensales orales Corynebacterium

y Kingella en 122.004 participantes, de los

cuales, se identificaron 129 casos de pacien-

tes con cáncer de células escamosas de cabe-

za y cuello (HNSCC), en un período de segui-

miento de aproximadamente 3,9 años, con

sus respectivos controles (n=254). Donde se

realizó más frecuentemente el seguimiento

fue en el grupo de fumadores de tabaco con

un mayor consumo de alcohol y que además

eran positivos para el virus oral del papilo-

ma-16 (VPH16). El microbioma no se asoció

con el riesgo de cáncer de HNSCC, ya que la

mayor abundancia de géneros Corynebacte-

rium y Kingella, se asoció con una disminu-

ción del riesgo de este cáncer, debido a que

estos géneros están funcionalmente relacio-

nados con la biodegradación xenobiótica y la

capacidad de metabolizar tóxicos encontra-

dos en el humo del cigarrillo (84). Por otra

422 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

parte, se ha especulado que las bacterias

orales podrían influir en el riesgo del cán-

cer HNSCC en los consumidores de alcohol,

porque varias bacterias comensales pueden

metabolizar el etanol a acetaldehído, que es

un factor cancerígeno. En el análisis, la pro-

porción de casos de HNSCC atribuidos al al-

cohol solo fue de 14,7%, y a la combinación

de tabaco y el alcohol fue del 0,9%, lo que

indica que los riesgos relacionados con el

alcohol según este estudio son moderados.

Además, en el mismo estudio, se encontró

que existe un riesgo de cáncer orofaríngeo

de 22 veces mayor, relacionado con el virus

del papiloma humano VPH-16; por lo cual es

un factor dominante de riesgo para el CaOr

en los portadores de este virus. Sin embargo,

Actinomyces oris y Veillonella denticariosi se

asociaron con un riesgo reducido de cáncer

de faringe y cáncer orofaríngeo con porta-

dores de VPH, lo que nos podría indicar que

estas bacterias orales pueden desempeñar

un papel protector.

Así mismo, la disbiosis oral del micro-

bioma se asocia con enfermedad oral, y po-

tencialmente con enfermedades sistémicas.

En un estudio de 1204 adultos (84), se eva-

luó la relación entre el consumo de cigarri-

llos y el microbioma oral. La composición

general del microbioma oral se diferenció

entre los fumadores actuales y no actuales;

los primeros tenían una baja proporción del

phylo Proteobacterias (4,6%) en compara-

ción con los que nunca fumaron (11,7%).

Los géneros Capnocytophaga, Peptostrepto-

coccus y Leptotrichia, que pertenecen a las

proteobacterias se agotaron, mientras que

Atopobium y Streptococcusse se enriquecie-

ron, en comparación a los que nunca fuma-

ron. El análisis funcional de los metageno-

mas mencionados, mostró que los géneros

bacterianos agotados por fumar estaban re-

lacionados con el metabolismo de xenobió-

ticos (84).

También hay evidencia creciente de un

papel para la disbiosis oral en enfermedades

sistémicas del pulmón (85), tracto digesti-

vo (86) y el sistema cardiovascular (87). El

humo de cigarrillo posee tóxicos que entran

en contacto directo con bacterias orales y,

perturban la ecología microbiana de la boca

a través de efectos antibióticos, privación

de oxígeno u otros mecanismos potencia-

les (88). La pérdida de especies orales be-

neficiosas, debido al tabaquismo, provoca

la colonización de patógenos que en última

instancia, llevan a la enfermedad. Con este

análisis, se observó que el microbioma oral

de los fumadores actuales se diferenciaba

sustancialmente de los no fumadores y los

que dejaron de fumar en el tiempo (ex fuma-

dores). Específicamente; a nivel de phylum,

observamos un agotamiento significativo

de las Proteobacterias y el enriquecimiento

de Firmicutes y Actinobacterias, en compa-

ración con los que nunca fumaron. En este

estudio del microbioma oral humano, ob-

servamos que fumar está relacionado con

la composición general del microbioma oral

y con la abundancia de muchos taxones.

Fumar puede promover un ambiente oral

anaeróbico y una comunidad bacteriana con

capacidades reducidas de degradación xeno-

biótica (89).

Se han identificado vías de señalización

aberrantes en el CaOr, como la inhibición

del receptor del factor de crecimiento epi-

dérmico (EGFR), que ha demostrado ser una

estrategia terapéutica exitosa (90). Mager

y col. en 2005 (91), detectaron 40 especies

orales bacterianas en un grupo de individuos

libres de cáncer y en un grupo de sujetos

con carcinoma oral de células escamosas

(OSCC). Los niveles de tres especies Capno-

cytophaga gingivalis, Prevotella melaninoge-

nica y Streptococcus mitis estaban elevados

en la saliva de los pacientes con CaOr. Estas

tres especies bacterianas se sugirieron como

marcadores de diagnóstico y se descubrió

que predecían el 80% de los casos de cáncer

(91). Nagy y col. en 1998 (92), encontraron

un mayor número de bacterias orales aso-

ciadas con carcinomas de células escamosas

queratinizantes, tales como: Veillonella sp.,

Fusobacterium sp., Prevotella sp., Porphyro-

monas sp., Actinomyces sp., Clostridium

Cáncer y Microbiota 423

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

sp., Haemophilus sp., Streptococcus spp. y

Enterobacteriaceae. Teniendo en cuenta lo

anterior, las bacterias orales observadas con

mayor frecuencia en el CaOr fueron Strep-

tococcus sp., Peptostreptococcus sp., Prevo-

tella sp., Porphyromonasgingivalis y Capno-

cytophaga gingivalis (93-95).

El carcinógeno bacteriano más conoci-

do es H. pylori que tiene un impacto en el

desarrollo del cáncer en el tracto gastroin-

testinal y también se encuentra en la cavidad

oral. Además, se han identificado especies

específicas que se correlacionan fuertemen-

te con el CaOr, como Streptococcus sp.,

Peptostreptococcus sp., Prevotella sp., Fuso-

bacterium sp., Porphyromonas gingivalis y

Capnocytophaga gingivalis. Por otra parte,

se ha demostrado que los patógenos orales

Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas

gingivalis desempeñan un papel importante

en el desarrollo del CCR y el cáncer pancreá-

tico.

Se han propuesto tres mecanismos de

acción con respecto al papel de la microbio-

ta oral en la patogénesis del cáncer: a) la in-

flamación crónica en la que mediadores in-

flamatorios producidos por bacterias causan

o facilitan la proliferación celular, mutagé-

nesis, activación de oncogenes y angiogéne-

sis. Los patógenos periodontales afectan las

concentraciones locales de varias citocinas,

incluidas las interleucinas-1β (IL-1β), IL-6,

IL-17, IL-23, el factor de necrosis tumoral

α (TNF-α) y las metaloproteinasas de matríz

MMP-8 y MMP-9 (96), b), la activación de

NF-κB y la inhibición de la apoptosis celu-

lar. Porphyromonas gingivalis, actúa como

un antiapoptótico mediante la modulación

de varias vías (97). Activando la señalización

antiapoptótica Jak1 / Akt / Stat3, que con-

trola las vías intrínsecas de apoptosis mito-

condrial (98,99), o inactivando la proteína

pro-apoptótica Bad a través de Akt y simultá-

neamente inhibiendo la caspasa-9 indepen-

dientemente de Akt (100). Así mismo, la P.

gingivalis produce unas cisteína-proteinasas

llamadas gingipainas, que pueden escindir

la proenzima MMP-9, transformándola en

su forma activa, y que depende de NF-κB.

La activación de MMP-9 por las gingipaínas

provoca la degradación de la estructura de

la membrana basal, lo que promueve la mi-

gración e invasión de las células malignas

(101), y c) la producción de sustancias por

algunas bacterias que actúan con caracterís-

ticas cancerígenas, tales como especies re-

activas de oxígeno (ROS), especies reactivas

de nitrógeno (RNS), compuestos volátiles de

azufre (VSC) y ácidos orgánicos.

La metabolización del alcohol a acetal-

dehído, producida por los microorganismos,

también juega un papel importante en el

desarrollo del cáncer. Durante una respues-

ta inflamatoria, bajo la influencia de TNF-α,

IL-6 y TGF-β, las células epiteliales e inmu-

nitarias desencadenan especies reactivas

de oxígeno (ROS) y especies reactivas de

nitrógeno (RNS) (102,103). Las bacterias

orales, tales como Porphyromonas gingiva-

lis, Prevotella intermedia, Aggregatibacter

actinomycetemcomitans y Fusobacterium

nucleatum producen compuestos volátiles

de azufre (VSC), tales como sulfuro de hi-

drógeno (H2S), metil mercaptano (CH3SH),

sulfuro de dimetilo ((CH3)2S), y disulfuro de

dimetilo (CH3SSCH3). El sulfuro de hidróge-

no (H2S) es un agente genotóxico conocido y

puede conducir a la inestabilidad genómica

o de mutaciones acumuladas (104). Varias

especies microbianas orales como los estrep-

tococos S. gordonii, S. mitis, S. oralis, S. sa-

livarius, S. sanguinis (105) y las levaduras

Candida poseen la enzima alcohol deshidro-

genasa (ADH), que metaboliza el alcohol a

acetaldehído (106).

Microbiota normal del pulmón

humano

Lo conforman los phylum más comunes

que incluyen los bacteroides, Firmicutes y

Proteobacteria, con los géneros Pseudomo-

nas, Veillonella y Prevotella, Streptococcus,

Fusobacterium, Haemophilus, Porphyromo-

nas. Neisseria.

424 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

Microbiota del cáncer de Pulmón

El cáncer de pulmón (CPu), es una de

las principales causas de muerte por cáncer

en todo el mundo, con 23,1% de muertes

por esta patología según la OMS en 2018.

En base a los estudios hechos para investi-

gar las funciones complejas del microbioma

intestinal en el sistema inmune, reciente-

mente confirmaron el vínculo de la disbiosis

intestinal con algunas neoplasias, estando

entre ellas el CPu.

El objetivo es encontrar biomarcadores

tumorales que jueguen un papel importante

en la clínica para: el diagnóstico precoz, la

identificación del tipo patológico, los esta-

díos del tumor, la monitorización de la recu-

rrencia, las metástasis, la determinación de

la eficacia y la predicción para el pronóstico

del CPu (107). Entre estos marcadores es-

tarían: a) la citoqueratina 19 (CYFRA21-1),

que se expresa principalmente en células

derivadas del epitelio, y la expresión en el

carcinoma de células escamosas de pulmón

(SCC), que fue mayor tanto en el adenocar-

cinoma de pulmón como en el carcinoma

pulmonar de células pequeñas (SCLC); b) la

enolasa específica de neurona (NSE), tiene

una alta expresión en SCLC al participar en

el metabolismo energético, asociado con la

estadificación TNM que indica un mal pro-

nóstico en SCLC (108); c) El antígeno car-

cinoembrionario (CEA), que es un marcador

de adenocarcinomas (109).

Fang Liu y col. en 2019 (110), realiza-

ron un análisis del microbioma intestinal

para perfilar muestras fecales en el CPu, en

función de la expresión de diferentes bio-

marcadores y la posible relación entre el mi-

crobioma intestinal y el cáncer de pulmón.

Las muestras fecales se obtuvieron de 30 pa-

cientes con CPu, diagnosticados por histo-

patología y tomografía computarizada (TC).

Los pacientes con CPu se dividieron en 3

grupos basados en biomarcadores, incluyen-

do a los pacientes positivos para CYFRA21-1

(n=10), pacientes positivos para NSE (n=9)

y pacientes positivos para CEA (n=11). Nin-

guno de los pacientes antes de la recolec-

ción de muestras, recibió quimioterapia, ra-

dioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o

cirugía para el CPu (110). Los resultados se-

ñalaron que todos los grupos de CPu mostra-

ron una pérdida del ecosistema microbiano

y de diversidad bacteriana en comparación

con el control. Las muestras de microbioma

intestinal mostraron una menor abundancia

en Firmicutes/Actinobacteria en todos los

grupos de CPu en comparación con el grupo

control.

Todas las bacterias productoras de bu-

tirato pertenecen al phylum Firmicutes en

comunidades bacterianas humanas. El buti-

rato es uno de los ácidos grasos más crucia-

les, por estar asociado asociado con activida-

des antiinflamatorias, proliferación celular,

inducción de la diferenciación de las células

T reguladoras y la apoptosis, mediante la

activación de las vías de señalización (111).

Los grupos de CPu también mostraron una

menor proporción de Firmicutes/Bacteroide-

tes en comparación al grupo control. Esta re-

lación se asocia con la disbiosis del metabo-

lismo del tracto gastrointestinal, que resultó

en una baja concentración de ácidos grasos

circulantes de cadena corta, la cual influye

para la inmunidad sistémica del huésped y la

inflamación sistémica (112).

Todas estas evidencias sugieren una al-

teración del equilibrio en la microbiota in-

testinal de pacientes con CPu, y la presencia

de diferentes características de microbiomas

de enfermedades respiratorias crónicas, por

lo que se propuso el eje intestino-pulmón en

la patogénesis en las enfermedades pulmo-

nares e intestinales (113). En los microbio-

mas de los grupos de CPu se demostró una

abundancia relativamente mayor de Proteo-

bacterias y Verrucomicrobia con respecto al

control, especialmente en el grupo NSE, el

cual se expresa altamente en SCLC al estar

involucrado en el metabolismo energético y

se asocia con la estadificación TNM, lo que

nos señala un mal pronóstico en pacientes

con SCLC. Las Proteobacterias son patóge-

nos oportunistas, que inducen un importan-

te desequilibrio structural de la microbiota

Cáncer y Microbiota 425

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

intestinal de pacientes con CPu, también es

el caso del phylum Verrucomicrobia, que se

observa ocasionalmente en personas sanas.

El grupo NSE demostró una baja abundancia

de Bacteroidetes, los cuales son esenciales

para el huésped en la conversión metabó-

lica, como la degradación de proteínas. El

grupo de CEA tiene un nivel relativamente

más alto de Fusobacterias, relacionado con

el desarrollo de varios tipos de tumores ma-

lignos [114]. En el caso de las fusobacterias,

ellas son un inductor potencial de células

reguladoras T, promoviendo la activación de

la autofagia en tumores malignos como el

cáncer de colon. Estos resultados indican un

posible vínculo entre las bacterias intestina-

les y el biomarcador tumoral dentro del CPu.

Las bacterias probióticas de Bacteroides

que pertenecen a la familia Bacteroidaceae

son de menor abundancia en cada grupo de

CPu que en el control. Además, el género

Bacteroides mejora la eficacia del punto de

control inmunitario anti-CTLA4 en ratones

y estimulan también las células CD y T del

huésped (115). El género Bifidobacterium

está ausente de todos los grupos de CPu, y

es importante en la microbiota comensal, ya

que desempeña un papel importante en va-

rias funciones homeostáticas, entre ellas el

sistema inmunitario (116,117), y el patóge-

no Prevotella está presente en mayor propor-

ción en pacientes con cáncer, especialmente

en el grupo CYF, mientras que Streptococcus

solo se encuentra en el grupo CEA. Prevo-

tella, perteneciente a la familia Prevotella-

ceae, está relacionado con afecciones infla-

matorias crónicas, como artritis reumatoide

y la activación de células T sistémicas en la

infección por el virus de inmunodeficien-

cia humana (118). Algunas especies de Es-

treptococos están relacionadas con el CCR

(119). Las Enterobacterias, son un patógeno

oportunista, que se encuentra en el intestino

humano sin causar síntomas o enfermedades

en condiciones normales. Sin embargo, cual-

quier disrupción de Enterobacteriaceae pue-

de ser causada por la inmunidad del huésped

y factores ambientales como el estado redox

y la disponibilidad de oxígeno (120). Los

géneros Ruminococaceae y Lachnospiraceae

presentan una disminución significativa en

cada grupo de CPu y las Ruminococaceae

están asociadas con la respuesta y la toxici-

dad al bloqueo del punto de control inmune

y Lachnospiraceae puede proteger al hués-

ped contra el cáncer al originar ácido butí-

rico (121). Dialister se detectó en todos los

grupos de CPu y pertenece al grupo de Vei-

llonellaceae, en tanto que la Phascolarc to-

bacterium ausente del grupo CEA (122). El

género Akkermansia que degrada la muco-

sidad es detectado en los grupos CYF y NSE

(123). En el caso de Megasphaera, un géne-

ro de Firmicutes, se observó solamente en

los grupos CYF y CEA. En los grupos CYF y

CEA hay una mayor abundancia de bacterias

del género Faecalibacterium que se conoce

como un potente productor de SCFA, mien-

tras que Phascolarctobacterium es el princi-

pal microbioma dominante en el grupo NSE.

Cada grupo de CPu exhibió una disminución

en la abundancia del género Blautia que per-

tenece a Firmicutes y tiene el papel en la di-

gestión de carbohidratos. El nivel del género

Veillonella es alto en cada grupo de CPu, que

es bien conocido por sus capacidades de fer-

mentación de lactato, siendo un marcador

de diagnóstico para SCC y los adenocarcino-

mas. Coprococo solo se ve en el grupo con-

trol, que es un género beneficioso al producir

butirato. Estos resultados indican que tanto

la composición como el desarrollo de comu-

nidades bacterianas varían en el CPu en base

a los diferentes biomarcadores, por lo que es

posible que algunos microbiomas especiales

puedan servir como diagnóstico, pronóstico,

objetivo terapéutico o trasplante de micro-

biota fecal para la terapia del CPu. En base

a estos resultados es importante pensar si el

cáncer es producto de las variaciones en la

microbiota, o si las modificaciones en el mi-

crobioma normal son el resultado de la pro-

gresión del cáncer (110).

El CPu es a nivel mundial, la causa

número uno de muertes por cáncer, y es la

exposición al humo del cigarrillo, el factor

426 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

de riesgo primario en este tipo de cáncer, al

reducir la integridad de la barrera epitelial

y aumentar la susceptibilidad a las infec-

ciones. Greathouse y col., en el 2018 plan-

tearon la hipótesis de que las mutaciones

somáticas junto con el humo del cigarrillo

generan una microbiota disbiótica asociada

con la carcinogénesis pulmonar. En este es-

tudio utilizaron 143 muestras de tejido de

cáncer de pulmón y 33 de tejido pulmonar

no canceroso, además se utilizaron datos de

The Cancer Genome Atlas como cohorte de

validación (124).

Varias bacterias están asociadas con la

inflamación crónica, con el consiguiente au-

mento del riesgo de CPu, incluídas Mycobac-

terium tuberculosis (125). Por otra parte, el

gen supresor de tumores TP53, es el más co-

múnmente mutado en el CPu, y la relación

entre TP53 y la microbiota del CPu, que to-

davía es desconocida hoy en día (126).

Los dos tipos más comunes de CPu de

células no pequeñas son SCC y AD (adeno-

carcinoma), que se originan de las células

que recubren los bronquios y de las vías res-

piratorias periféricas; respectivamente. Este

fenómeno de variación microbiana anató-

mica específica también fue evidente en la

abundancia de géneros entre los tumores

bronquiales y SCC. En este estudio se iden-

tificaron los géneros que eran diferencial-

mente abundantes en tumores SCC (n=47)

versus AD (n=67); como lo son Acidovo-

rax -presente en mayor abundancia– más

Brevundimonas, Comamonas, Tepidimo-

nas, Rhodoferax, Klebsiella, Leptothrix, Po-

laromonas, Anaerococcus. Los CPu, SCC y

AD están asociados con el tabaquismo; sin

embargo la asociación entre fumadores y

SCC es más fuerte, siendo Acidovorax más

abundante en los fumadores en comparación

con los que nunca fumaron y estudios

previos demostraron que las mutaciones en

TP53 específicamente en el CCR, conducen

a la interrupción de la barrera epitelial,

permitiendo la infiltración de bacterias aso-

ciadas a tumores (127). Dado que las muta-

ciones de TP53 se encuentran en un 75 a 80%

en los tumores SCC, se planteó la hipótesis

de que los taxones asociados a SCC pueden

ser más abundantes en los tumores con mu-

taciones TP53, esto debido a la pérdida de la

función de la barrera epitelial en ellos, pero

se sabe poco sobre las interacciones gen-mi-

crobioma en la carcinogénesis. También se

encontró una asociación gen-microbioma en

el CPu humano, así como evidencia histoló-

gica de una bacteria asociada al tabaquismo

como lo es la Acidovorax. Se identificó un

grupo microbiano que se asocia con un sub-

tipo histológico SCC, que se fortalece en los

tumores con mutaciones en el TP53.

Dada la fuerte asociación entre el taba-

quismo y el desarrollo de SCC encontramos

a Acidovorax spp.más abundante en tumo-

res SCC que albergan mutaciones TP53. Es-

tos resultados sugieren que fumar junto con

la tumorigénesis puede proporcionar un am-

biente propicio para el crecimiento de Aci-

dovorax spp y especies similares, que pue-

den florecer en ambientes como el pulmón.

La hipótesis generada es que las células epi-

teliales en el pulmón, expuestas al humo de

tabaco y/o mutaciones en TP53, son invadi-

das por especies que aprovechan este nue-

vo microambiente, lo que sugiere que estas

bacterias podrían actuar como promotoras

en la tumorigénesis pulmonar.

Estos datos indican que fumar por sí

solo, puede ser insuficiente para alterar la

población microbiana en una población

sana. Sin embargo, se ha demostrado que fu-

mar suprime el sistema inmunitario e induce

disfunción de la barrera epitelial (128). La

especie Acidovorax spp. se ha identificado

con la capacidad de metabolizar múltiples

contaminantes orgánicos, como los que se

encuentran en el humo del cigarrillo (129).

Por lo tanto, la degradación de los compues-

tos derivados del humo de tabaco, como

los hidrocarburos aromáticos policíclicos

por Acidovorax spp., pueden promover la

supervivencia de las células transformadas,

responsables posteriormente la promoción

del tumor. Estos factores pueden permitir el

acceso directo de los microbios a las células

Cáncer y Microbiota 427

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

epiteliales donde las toxinas microbianas o

el oxígeno/nitrógeno reactivo línea 134 de

las especies mencionadas, puede afectar di-

recta o indirectamente la transformación

maligna del epitelio pulmonar a través del

daño en el ADN y mutaciones en el TP53

(130,131). Una vez que se pierde la defensa

de la barrera epitelial como consecuencia de

las mutaciones en TP53 y la transformación

maligna, estas especies pueden convertirse

en bacterias asociadas a tumores. Esta evi-

dencia, sugiere que los tumores SCC, con

mutaciones TP53 podrían tener una función

de barrera epitelial deficiente, lo que permi-

tiría que las bacterias de búsqueda asociadas

a tumores, como las identificadas en este es-

tudio, se vuelvan más abundantes en tumo-

res que posean mutaciones TP53.

El factor de riesgo número uno para

el CPu es la exposición al tabaco, que es un

factor conocido de la inflamación pulmonar

crónica. El tabaco y el humo del cigarrillo

contienen productos bacterianos (LPS) que

pueden causar inflamación, alterar la función

de barrera y además alterar el microbioma,

para influir en la carcinogénesis pulmonar

(132,133). El 70% del sistema inmunitario

humano se encuentra en el tracto intesti-

nal, lo que previene la infección por bacte-

rias patógenas. Por ello, cuando se altera la

microbiota intestinal, causando disbiosis, se

pueden provocar múltiples patologías, in-

cluyendo el cáncer. De hecho, la inmunidad

innata temprana a Klebsiella pneumoniae en

los pulmones, está regulada sistémicamen-

te por la microbiota intestinal comensal,

a través de ligandos del receptor similar a

Nod (NLR) (134). Las bacterias filamento-

sas segmentadas (SFB) no solo inducen a las

células para que produzcan inmunoglobuli-

na A (IgA) y linfocitos intraepiteliales (IEL),

sino que también promueven reacciones de

defensa del huésped y la acumulación de cé-

lulas T helper tipo 17 (Th17), que producen

interleucina (IL)-17 (135). Además, Clostri-

dium mejora la diferenciación y proliferación

de las células T reguladoras (Treg) (136). El

concepto del “eje intestino-pulmón” involu-

cra células inmunes tales como las células

T y B que son activadas por la microbiota

intestinal, transportadas a los pulmones por

diseminación linfática o hematógena, don-

de activan las células inmunes del pulmón

(137).

Por otra parte, se ha establecido que la

microbiota pulmonar y la microbiota oral,

están involucradas en la carcinogénesis pul-

monar (138). Capnocytophaga salival, Sele-

nomonas, Veillonella y Neisseria se alteraron

significativamente en pacientes con SCC

(n=10) y AD (n=10), en comparación con

los sujetos control (n=10) (139). En un es-

tudio, con muestras de esputo se mostró la

diferencia significativa entre la población

bacterina presente en los pacientes con CPu

y los sujetos control (p=0,038). En el caso

de pacientes con CPu se encontró Granuli-

catella (6,1% vs 2,0%; p=0,0016), Abiotrofia

(1,5% vs 0,085%; p=0,0036) y Streptococcus

(40,1 vs 19,8%; p=0,0142) (140). Otro es-

tudio mostró que Granulicatella adiacens

tenía una mayor abundancia en el esputo de

pacientes con CPu en comparación con seis

sujetos control (141). El análisis del lavado

broncoalveolar (BALF) de pacientes con CPu

reveló que los niveles de Firmicutes y TM7

aumentaron significativamente en los pa-

cientes con CPu (p=0,037 y 0,035); respec-

tivamente con respecto a los pacientes con-

trol (141). Otro estudio analizó las muestras

broncoscópicas de pacientes con CPu y reve-

ló que el género Streptococcus fue significa-

tivamente más abundante en los pacientes

con CPu con respecto a los controles (142).

Microbiota normal de la glándula

mamaria humano

Estan presentes: Firmicutes, Actino-

bacteria, Proteobacteria, Bacteriodetes, Sta-

phylococcus spp., Streptococcus spp., Lacto-

coccus spp., Leuconostoc spp., Weisella spp.,

Enterococcus spp., Propionibacterium spp.,

Lactobacillus spp. Bidobacterium spp, Es-

cherichia coli.

428 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

Microbiota del cáncer de mama

En las mujeres el cáncer de mama (CM)

es uno de los cánceres más comunes, a pesar

de los progresos hechos en el diagnóstico y

tratamiento (143). Uno de los principales

factores de riesgo para el CM es la desregu-

lación de las hormonas sexuales, lo que se

manifiesta, tanto clínicamente como mole-

cularmente al expresarse los subtipos: triple

negativo (TN), HER2 positivo (HER2+) y ER

positivo (ER+) (144). Se ha demostrado que

el metabolismo del estrógeno postmenopáu-

sico está asociado con la diversidad micro-

biana (145). La conjugación de estrógenos

por β-glucuronidasa puede estar asociada

con la microbiota que se observa en la dis-

biosis que ocurre en mujeres con anteceden-

tes de CM (146). Thompson y col. en 2017,

utilizando datos de secuenciación de ARN de

la colección del Atlas del Genma del Cáncer

(TCGA) (143) caracterizaron la microbiota

mamaria obtenida de 668 tumores de CM y

72 muestras de tejido no canceroso (NCA),

y mostraron que aproximadamente la mi-

tad fue identificada como Proteobacterias

(48%), Actinobacteria (26.3%) y Firmicutes

(16.2%) (147). Se evidenció que Escherichia

coli es la especie más prevalente en el tejido,

y tiene la capacidad de inducir daño en el

ADN a través de la producción de colibactina,

ocasionando la inestabilidad genómica que

desencadena el proceso oncogénico (148),

además de una abundancia diferencial entre

Cornebacterium, Corynebacterium, Bacillus

y la enterobaceriaceae: E. coli y Salmonella

entérica (149).

Los Firmicutes estuvieron representa-

dos por 13 especies significativas, incluídas

dos Lactobaccillus spp y cinco Streptococcus

spp. Destancándose cómo influye la micro-

biota en la oncogenésis ante la exposición

de los estrógenos, ya que hay correlación

entre la abundancia de Streptococcus ssp y

la presencia de las enzimas β-glucuronidasa

y/o β-glucosidasa que escinden el conjuga-

do estrógeno-glucurónido y promueven la

recirculación de estrógenos (150), y está

ampliamente reconocido, que los niveles de

estrógenos sistémicos están asociados con

un mayor riesgo de CM (151). Los perfiles

de expresión para glucosilceramidasa beta 2

(GBA2) y la glucuronidasa, pseudogenes β 4

y 9 se correlacionaron con S. pyogenes. En

las muestras tumorales se observó abundan-

cia de S. pyogenes, L. rossias, L. fleischman-

nii y también, en menor proporción, N. Sub-

flava, que se correlacionan con la expresión

del gen tumoral. Además, L. fleischmannii se

asoció fuertemente con los genes involucra-

dos en la transición epitelial/mesénquima

(152). En este mismo análisis, se observó

que H. influenza se correlaciona con genes

que representan vías fundamentales para

el crecimiento tumoral, punto de control

G2/M, señalización E2F y ensamblaje del

huso mitótico (147).

Urbaniak C y col. en 2016, demostra-

ron la diferencia del perfil bacteriano entre

el tejido mamario de sujetos sanos y el tejido

adyacente normal de pacientes con CM, en

una muestra de 81 mujeres entre 19 y 90

años, hallando que las mujeres con CM pre-

sentaban abundancia de Bacillus, Enterobac-

teriaceae, Staphylococcus, Escherichia coli y

Staphylococcus epidermidis (149). Por otra

parte, se utilizó un ensayo de infección en

células HeLa, donde se midieron los niveles

celulares de fosforilación de la histona-2AX

(H2AX) (γ-H2AX), un marcador de roturas

de doble cadena e incubando con varios ais-

lados de Staphylococcus epidermidis, Micro-

coccus luteus, Micrococcussp, E. coli, Pro-

pionibacterium acnes y Propionibacterium

granulosum, mostrando que los aislados de

Bacillus, Microccoccus y Propionibacterium

no indujeron roturas de doble cadena, mien-

tras que el aislado Staphylococcus si produjo

roturas (148).

Las cepas de E. coli poseen la isla de

patogenicidad pks, que codifica la maqui-

naria para la producción de la genotoxina

colibactina. Estas cepas positivas para pks

se han relacionado con el cáncer de colon

(153) por su capacidad para inducir roturas

bicatenarias de ADN e inestabilidad cromo-

sómica (154). Plottel y Blaser en 2011, estu-

Cáncer y Microbiota 429

Vol. 62(4): 407 - 440, 2021

diaron “el estróboloma”, que es el conjunto

de genes bacterianos entéricos cuyos pro-

ductos metabolizan el estrógeno y sus me-

tabolitos (58). Alteraciones en la relación

microbiota/estróboloma pueden originar ni-

veles elevados de estrógeno circulante y sus

metabolitos, con el consiguiente riesgo de

CM. Los estudios clínicos han identificado

asociaciones entre la microbiota intestinal,

los estrógenos urinarios y los metabolitos

del estrógeno (145).

El metabolismo de los estrógenos tiene

lugar en el hígado, donde se conjugan y se

excretan en la bilis. Luego son desconjuga-

dos por la β-glucuronidasa bacteriana, y re-

absorbidos como estrógenos libres a través

de la circulación enterohepática, llegando a

los diferentes órganos como la mama. Estos

metabolitos son producidos por varias bac-

terias incluídas en las familias Clostridia y

Ruminococcaceae (16). Otros metabolitos

similares al estrógeno pueden ser produci-

dos por reacciones oxidativas y reductoras

en el intestino y síntesis a través de factores

de crecimiento inducidos por estrógenos,

los cuales pueden presentar un potencial

carcinogénico. Además, la β-glucuronidasa

bacteriana podría participar en la descon-

jugación de xenobióticos y/o xenoestróge-

nos, conduciendo a su recaptación a través

de la vía enterohepática, aumentando así,

su tiempo de permanencia en el organismo

(155). Muchas bacterias β-glucuronidasa se

encuentran en dos subgrupos dominantes:

los grupos Clostridium leptum y Clostridium

coccoides, que pertenecen al phylum Firmi-

cutes. La Escherichia/Shigella, miembro del

phylum Proteobacteria, también posee enzi-

mas β-glucuronidasa (156). Adicionalmente,

la relación entre el microbioma intestinal y

el riesgo de CM se ha estudiado a través de

vías independientes del estrógeno (58,157).

Diferentes estudios parecen demostrar que

el origen del microbioma del tejido mama-

rio pueda ocurrir por translocación des-

de el tracto gastrointestinal, a través de la

piel, orificios areolares del pezón, contacto

oral-pezón, la lactancia y/o contacto se-

xual (158). Un mecanismo relacionado con

la inflamación para el CM es la regulación

positiva de la ciclooxigenasa 2 (COX2) y su

producto, prostaglandina E2 (PGE), que ori-

gina como resultado una mayor expresión de

aromatasa en el tejido adiposo y una mayor

conversión de precursores de andrógenos

a estrógenos (159). A este respecto, el uso

de algunos medicamentos antiinflamatorios

no esteroideos se ha asociado con un ries-

go reducido de incidencia o recurrencia de

CM positiva al receptor de estrógenos (RE)

(160).

Un posible biomarcador inflamatorio es

la inmunoglobulina secretora de la mucosa A

(IgA), esencial para mantener la integridad

de la barrera de la mucosa al reconocer y re-

gular la composición de la comunidad micro-

biana intestinal (161). Este mecanismo del

huésped limita el acceso de los antígenos in-

testinales a la circulación y limita la invasivi-

dad de especies bacterianas potencialmente

peligrosas (161). Por lo tanto, la microbiota

en sí misma, representa una barrera luminal

funcional, manteniendo el recambio de célu-

las epiteliales, produciendo mucina y com-

pitiendo por los recursos, suprimiendo así

el crecimiento de patógenos (163). Algunas

microbiotas pueden desempeñar un papel en

el mantenimiento del tejido mamario sano,

a través de la estimulación de las respues-

tas inflamatorias del huésped. La presencia

de la bacteria S. yanoikuyae en el tejido ma-

mario de mujeres sanas, se asoció con una

reducción dramática en su abundancia en el

tejido tumoral correspondiente, que puede

conducir a una disminución de la estimula-

ción de las células inmunes dependientes de

bacterias (164).

Se ha examinado el papel de la micro-

biota en la regulación de procesos específi-

cos de inmunidad en el desarrollo del cán-

cer. Por ejemplo, Lactococcus spp puede

modular la inmunidad celular al mantener

la actividad citotóxica de las células asesinas

naturales (NK) residentes (165). Además,

Lactococcus lactis activa células vitales re-

lacionadas con el crecimiento tumoral (cé-

430 Arvelo y col.

Investigación Clínica 62(4): 2021

lulas NK esplénicas murinas), mejorando

la inmunidad celular (166). Muchos de los

microorganismos relacionados con cáncer

de mama comparten la actividad enzimá-

tica de la β-glucuronidasa, lo que dificulta

la conjugación de estrógenos, dejándolos

como hormonas biológicamente activas. Se

ha demostrado que la perturbación del es-

tróboloma influye en los niveles locales y

sistémicos de estrógeno y sus metabolitos

(145). El tejido maligno en ER + BC con-

tiene niveles más altos de metabolitos de

estrógenos en comparación con el tejido

mamario normal, atribuido en parte a una

señalización intracrina alterada (167). La

prevalencia de β-glucuronidasa también se

encontró en el líquido aspirado del pezón de

las sobrevivientes de CM (146). Muchas bac-

terias β-glucuronidasa se encuentran en dos

subgrupos dominantes, a saber, el leptum

Clostridiumcluster y Clostridium coccoides,

que pertenecen al phylum Firmicutes. El gru-

po bacteriano Escherichia/Shigella miembro

del phylum Proteobacteria también posee en-

zimas β-glucuronidasa (156). Por otra parte,

los estudios han mostrado correlaciones po-

sitivas entre la abundancia de estreptococos

y la presencia de enzimas β-glucuronidasa

y/o β-glucosidasa (168). Debemos decir, que

definir phylum microbianos específicos para

pacientes con CM también puede tener im-

portancia para el desarrollo diagnóstico fu-

turo, y estrategias terapéuticas.

CONCLUSIÓN

Las interacciones entre procariotas y

eucariotas han evolucionado para mediar

en la fisiología del huésped, que es depen-

diente tanto de los microbios como de la ho-

meostasis de los tejidos. Este equilibrio es

principalmente debido a sus efectos sobre

el metabolismo, la proliferación celular, la

inflamación y la inmunidad. La microbiota

también regula, en buena parte la carcino-

génesis a nivel de predisposición, iniciación,

inestabilidad genética, susceptibilidad a la

respuesta inmune del huésped, progresión

tumoral y respuesta a la terapia. En esta re-

visión mostramos algunas evidencias de la

interacción entre algunos tipos del cáncer

y la microbiota, considerando también que

podría estar dirigida a proponer marcadores

para mejorar la terapia contra el cáncer.

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