Invest Clin 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021 https://doi.org/10.22209/IC.v62s2a06
Autor de correspondencia. Jesús A Mosquera-Sulbarán. Instituto de Investigaciones Clínicas Dr. Américo Negrette.
Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Teléfono: 981335805.
Correo electrónico: mosquera99ve@yahoo.com
Tetraciclinas: ¿Antibióticos de uso potencial
en la COVID-19?
Jesús Mosquera-Sulbarán
1
, Adriana Pedreañez
2
, Diana Callejas
3
y Yenddy Carrero
4
1
Instituto de Investigaciones Clínicas Dr. Américo Negrette, Facultad de Medicina,
Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.
2
Catedra de Inmunología, Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad
del Zulia, Maracaibo, Venezuela.
3
Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad
Técnica de Manabí, Portoviejo, Ecuador
4
Facultad de Ciencias de la Salud. Carrera de Medicina, Universidad Técnica
de Ambato, Ambato, Ecuador.
Palabras clave: COVID-19; SARS-CoV-2; tetraciclina; terapia antiviral.
Resumen. Las tetraciclinas se han utilizado para tratar muchas infeccio-
nes bacterianas. El uso de estos antibióticos para el tratamiento de enfermeda-
des virales se remonta a las décadas de 1960 y 1970. Estudios posteriores han
demostrado la eficacia de las tetraciclinas como fármaco antiviral en modelos
experimentales y estudios in vitro. Las tetraciclinas pueden actuar sobre las
infecciones virales por diversos mecanismos, en los que se incluyen: capacidad
de inhibir las metaloproteinasas, efectos antinflamatorios, inhibición de la vía
NF-kB, efecto anti-apoptótico y antioxidante, inhibición de síntesis de proteí-
nas, inhibición de proteínas estructurales, de proteasas y ARN virales, entre
otras propiedades. De esta manera, las tetraciclinas representan un potencial
fármaco contra la infección por el SARS-CoV-2. A pesar del potencial de las
tetraciclinas como fármacos antivirales, se requieren más estudios clínicos. Es
importante desarrollar tratamientos antivirales para el COVID-19, que puedan
administrarse en una fase temprana de la infección, con el fin de evitar el daño
orgánico causado por el virus y permitir que el paciente produzca una fuerte
respuesta inmunitaria. Esta revisión se centra en los datos clínicos y experi-
mentales que apoyan el uso de tetraciclina en el tratamiento de las infeccio-
nes virales y destaca un enfoque importante para frenar la progresión de la
enfermedad durante la infección viral. El tratamiento con tetraciclina podría
representar una estrategia para eliminar la infección o inhibir la progresión de
la COVID-19.
70 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
Tetracyclines: antibiotics of potential use in Covid-19?
Invest Clin 2021; 62 (Suppl. 2): 69-84
Key words: COVID-19; SARS-CoV-2; tetracycline; antiviral therapy.
Abstract. Tetracyclines have been used to treat many bacterial infections.
The use of these antibiotics for the treatment of viral diseases dates back to
the 1960s and 1970s. Subsequent studies have demonstrated the efficacy of
tetracyclines as an antiviral drug in experimental models and in vitro studies.
Tetracyclines can act on viral infections by several mechanisms including the
ability to inhibit metalloproteinases, anti-inflammatory effects, inhibition of
the NF-kB pathway, anti-apoptotic and antioxidant effects, inhibition of protein
synthesis, and inhibition of viral structural proteins, proteases and RNA, among
other properties. Thus, tetracyclines represent a potential drug against THE
SARS-CoV-2 infection. Despite the potential of tetracyclines as antiviral drugs,
further clinical studies are required. It is important to develop antiviral treat-
ments for COVID-19 that can be administered at an early stage of infection, to
prevent organ damage caused by the virus and to allow the patient to produce
a strong immune response against the virus. This review focuses on the clinical
and experimental data supporting the use of tetracycline in the treatment of
viral infections and highlights an important approach to decrease disease pro-
gression during viral infection. Tetracycline treatment could represent a strat-
egy to eliminate infection or inhibit progression of COVID-19.
Recibido: 01-07-2021 Accepted: 09-07-2021
INTRODUCCIÓN
El coronavirus del síndrome respira-
torio agudo severo (SARS-CoV-2), causan-
te de la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19), surgió en Wuhan, China, en
diciembre de 2019. El SARS-CoV-2 es un
nuevo coronavirus zoonótico que pertene-
ce a la misma familia viral que los virus que
causan el SARS (síndrome respiratorio agu-
do severo) y el MERS (síndrome respirato-
rio de Oriente Medio). Esta infección viral
se convirtió rápidamente en una pandemia.
(1, 2). Actualmente hay una carrera contra
el tiempo para identificar tratamientos tera-
péuticos para la COVID-19. Existe una gran
necesidad de agentes prometedores para el
tratamiento de la infección grave por CO-
VID-19, y los beneficios potenciales de es-
tas terapias, bien sea simples o combinadas,
parecen superar los riesgos asociados. Esto
exige además estudios clínicos bien diseña-
dos para explorar el uso potencial de varias
drogas en la terapia de la COVID-19. Uno
de los posibles candidatos para ser usado en
el tratamiento de la COVID-19 es la tetra-
ciclina. Las tetraciclinas son antibióticos
de amplio espectro, que se sintetizan modi-
ficando la tetraciclina natural para formar
varios compuestos nuevos. Entre estos com-
puestos, llamados tetraciclinas semisintéti-
cas se encuentran la doxiciclina (DOX) y la
minociclina (MIN). La MIN (una tetraciclina
de segunda generación), actúa en bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas y se utili-
za para tratar diversos tipos de infecciones
Tetraciclina y virus 71
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
(vías respiratorias, piel, uretritis, gonorrea,
ántrax, infecciones meningocócicas e infec-
ciones por clamidia) (3, 4). El tamaño de
la MIN (495 Da), y su naturaleza lipofílica,
le permiten atravesar la barrera hematoen-
cefálica más fácilmente que la DOX y otras
tetraciclinas (5, 6); por lo tanto, se ha uti-
lizado para tratar diversos trastornos neu-
rológicos (7-10). La DOX también tiene
una amplia gama de efectos antimicrobia-
nos (11, 12) y antiinflamatorios (13, 14) y
se utiliza para tratar una gran variedad de
infecciones (ántrax, infecciones por clami-
dia, neumonía, enfermedad de Lyme cólera,
sífilis y otras) (15). Estudios pioneros por
Negrette y col. (16-24), reportaron efectos
beneficiosos de la tetraciclina en varias afec-
ciones virales, además de estudios in vitro y
en ratones, que sugieren el efecto antiviral
de la tetraciclina.
El objetivo de esta revisión, es informar
sobre los diferentes efectos antivirales de las
tetraciclinas y destacar su posible efecto be-
neficioso en el tratamiento de la COVID-19.
Para ello, se realizó una revisión bibliográfi-
ca de los estudios publicados al respecto de
la COVID-19, de la tetraciclina y de su efecto
antiviral a través de la búsqueda en PubMed
y Google Scholar utilizando el filtro de méto-
dos de revisión sistemática y el conocimien-
to del tema por parte de los autores.
Fisiopatología de la infección por el virus
SARS-CoV-2
Estructuralmente el SARS-CoV-2 (Se-
vere Acute Respiratory Syndrome Corona-
virus-2), es un virus esférico, cubierto por
una envoltura lipídica. Su genoma, formado
por una cadena de ARN en sentido positivo,
cubierto por una cápside proteíca. Externa-
mente, este virus presenta proteínas impor-
tantes para su patogénesis: la proteína S (del
inglés “spikes”), que es importante para la
unión a su receptor ACE2 (enzima conver-
tidora de la Angiotensina II-2), la proteína
M, que proporciona el soporte estructural, la
proteína E necesaria para el ensamblaje del
virus y una hemaglutinina esterasa (25, 26).
Un paso importante en la infección por
el SARS-CoV-2, es la unión de la proteína vi-
ral S a su receptor ACE2, un miembro del
Sistema-Renina-Angiotensina (SRA) (27).
Esta infección viral provoca una enferme-
dad con disfunciones multiorgánicas que
afectan a los sistemas respiratorio, renal,
cardiovascular, nervioso central y gastroin-
testinal (28, 29). La proteína viral S se une a
la ACE2 tras la modificación proteolítica de
ambas proteínas. Antes de que se produzca
la unión de la proteína S a la ACE2, la pro-
teína S es modificada proteolíticamente por
varias proteasas, especialmente la TMPRSS2
(serina proteasa transmembrana 2), la L-ca-
tepsina y la B-catepsina, pero otras proteínas
como la tripsina, el factor X, la elastasa y la
furina pueden tener efecto en estas modifi-
caciones (30-32). La unión de las proteínas
modificadas S y ACE2 facilita la entrada del
virus en la célula y disminuye la expresión de
ACE2 en la superficie celular (33, 34). El vi-
rus unido a la ACE2 se introduce en la célula
por endocitosis (35). Inicialmente, la ACE2
desempeña un papel protector contra los
efectos nocivos de la Angiotensina II (Ang
II) (inflamación, fibrosis, estrés oxidativo,
vasoconstricción cáncer), transformando la
Ang II en Ang 1-7, que al actuar sobre su
receptor Mas, genera efectos contrarios a la
Ang II (36). La internalización celular del
complejo virus/ACE2 deja un aumento de la
actividad de la Ang II y representa un estí-
mulo para la expresión de la ADAM17 (desin-
tegrina y metaloproteinasa 17) en la super-
ficie celular. La ADAM17 tiene una acción
proteolítica sobre ACE2, aumentando la dis-
minución de esta molécula en la superficie
celular (37). Esto permite mayor actividad
de la Ang II, que al actuar sobre su receptor
AT-1 y a través de la translocación nuclear
del factor de transcripción NF-kB (38), in-
duce la producción de la proteína C reactiva,
citocinas proinflamatorias, estrés oxidativo,
fibrosis, vasoconstricción y aumenta la acti-
vidad de ADAM17, entre otros efectos noci-
vos (29, 39). Además, la ADAM17 tiene una
acción proteolítica sobre el precursor del
72 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa),
en la membrana celular, transformándolo en
la forma activa de la molécula, la cual, al ser
liberada en el medio extracelular, interactúa
con su receptor, induciendo la producción
de más ADAM17 (40, 41). Como resultado
de la mayor actividad de ADAM17 en ACE2
y la internalización del complejo virus/
ACE2, se produce una drástica reducción de
ACE2 en la superficie celular y un aumento
de esta molécula en el espacio extracelular
(37), con la consecuente disminución de la
acción de Ang 1-7 y la acción exagerada de
la Ang II (37, 42). Bajo este mecanismo el
SARSCoV-2 puede inducir un proceso infla-
matorio severo con los consiguientes daños
orgánicos inducidos por la acción de la Ang
II. Por lo tanto, la hiperactividad de la Ang
II está implicada en la gravedad de la CO-
VID-19. La disminución de la actividad del
SRA mediante el bloqueo de los receptores
de Ang II (AT1) y mediante el uso de inhi-
bidores de la ACE1, mejoraría la evolución
de la Covid-19 disminuyendo la producción
de citoquinas proinflamatorias. La infección
por el SARS-CoV-2 y la destrucción de las
células desencadenan una respuesta inmuni-
taria local, reclutando macrófagos y monoci-
tos que liberan citocinas iniciando respues-
tas inmunitarias adaptativas de células T y
B. En la mayoría de los casos, este proceso
puede resolver la infección; sin embargo, en
otros casos, resulta en una respuesta inmu-
nitaria disfuncional, que puede causar grave
patología pulmonar e incluso sistémica (28,
43) (Fig. 1).
Tetraciclinas
Efectos generales
Las tetraciclinas son antibióticos que
en su acción bacteriostática, actúan me-
diante su unión al ribosoma bacteriano en
los sitios de alta y baja afinidad (30S y 50S),
bloqueando la síntesis de proteínas (44, 45).
Estos antibióticos son altamente lipofílicos
y con buena penetrancia en el tejido pulmo-
nar (46). La unión alostérica de las tetraci-
clinas al ribosoma, inhibe la unión del ARN
de transferencia aminoacil- tRNAs en el sitio
aceptor, inhibiendo así la síntesis de proteí-
nas (47).
Las tetraciclinas tienen otras propieda-
des además de su actividad antibacteriana.
Entre estas destacan: 1) Inhibición de
metaloproteinasas: el efecto inhibidor en las
metaloproteinasas (MMP), enzimas depen-
dientes de zinc y muy importantes en varios
procesos fisiológicos y patológicos como la
embriogénesis, la remodelación de tejidos,
la inflamación y la acción metastásica de tu-
mores (48-50), no se conoce. Se ha sugerido
que tienen una acción directa sobre la meta-
loproteinasa, impidiendo su expresión (51).
2) Efecto antioxidante: las tetraciclinas
también pueden actuar sobre las especies
reactivas del oxígeno (ROS). El aumento de
las ROS induce un estrés oxidativo durante
condiciones patológicas que pueden condu-
cir a la destrucción o disfunción de varios
componentes celulares. Las especies reacti-
vas de oxígeno están formadas por el anión
superóxido (O2-), el radical hidroxilo (OH-),
el peróxido de hidrógeno no libre, peróxido
(H2O2), el hipoclorito (HOCl) y el peroxini-
trito (ONOO-) (52). Las tetraciclinas como
la doxiciclina (DOX) y la minociclina (MIN)
(tetraciclinas de segunda generación), pue-
den unirse a estos radicales mediante su ani-
llo fenólico y eliminarlos, dejando un radical
fenólico estable y no reactivo (53). 3) Efecto
anti-apoptótico: Las tetraciclinas DOX y MIN
debido a su acción anti-apoptótica, tienen
un papel protector en diversos trastornos
neurológicos. Esta neuro protección está re-
lacionada con la reducción de la expresión
de la caspasa-1 y/o o la caspasa-3 (54-57). La
MIN también actúa inhibiendo la liberación
mitocondrial de citocromo C,
Smac/DIABLO y AIF en cultivo celular
y en un modelo murino de la enfermedad de
Huntington (58). En este sentido, la capaci-
dad antiapoptótica de MIN y DOX está basa-
da en su capacidad de inhibir las caspasas e
inducir la estabilización mitocondrial (51).
4) Efecto anti-inflamatorio: Otra propiedad
de las tetraciclinas es su potencial capaci-
Tetraciclina y virus 73
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
dad antiinflamatoria. Las tetraciclinas pue-
den ser agentes anti-proteolíticos e inhibi-
dores de las especies reactivas de oxígeno,
por lo que es probable que ejerzan un efecto
antiinflamatorio. Las tetraciclinas se aso-
cian también a la inhibición de las citocinas
proinflamatorias, de las MMP, y tanto la MIN
como la DOX pueden inhibir enzimas como
la fosfolipasa A2 pancreática y no pancreáti-
ca, que participan en los procesos inflama-
torios (59). Así mismo, las tetraciclinas son
capaces de inhibir la proteína C reactiva, un
importante agente proinflamatorio en la Co-
vid-19 (29). Las tetraciclinas pueden inhibir
Fig. 1. Participación del sistema renina-angiotensina (SRA), en la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2.
La proteína viral S se une a la a la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), tras la escisión
proteolítica por la TMPRSS2 (proteasa transmembrana de serina 2) y la catepsina L y B. La unión de
la proteína S escindida con la ACE2, facilita la entrada del virus en la célula y disminuye la expresión
de ACE2 en la superficie celular. La internalización del complejo virus/ACE2 disminuye los niveles de
ACE2 y aumenta la actividad de la angiotensina II (Ang II) y la expresión de ADAM17 (desintegrador y
metaloproteinasa17) en la superficie celular, que, al actuar sobre la ACE2, disminuye más la expresión
de esta molécula en la superficie celular. La pérdida de la expresión de ACE2 disminuye la producción
de Ang 1-7, una molécula con efectos contrarios a la Ang II, por ende, antiinflamatoria. El aumento
de la actividad de la Ang II sobre el receptor AT1 induce la producción de citocinas proinflamatorias,
estrés oxidativo (ROS), fibrosis, vasoconstricción, producción de proteína C reactiva (PCR) y aumento
de la actividad de ADAM17. La ADAM17 también actúa sobre el pro-TNF-alfa en la membrana, produ-
ciendo una molécula activa que interactúa con su receptor e induce la producción adicional de más
ADAM17. La actividad de ADAM17 sobre ACE2 y la internalización del complejo virus/ACE2, redu-
cen la cantidad de ACE2 en la superficie celular y aumentan la cantidad de la forma soluble de esta
molécula (sACE2) en el espacio extracelular. Tanto el virus como los efectos inducidos por el mismo,
inducen la activación del sistema inmunitario tanto el adaptativo como el innato.
74 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
la migración de neutrófilos (60), así como
la adhesión de leucocitos (61) y la prolife-
ración de linfocitos (62), procesos muy im-
portantes durante la inflamación. Muchos de
los efectos antiinflamatorios de las tetraci-
clinas están relacionados con su capacidad
para inhibir las funciones del factor de trans-
cripción NF-κB. En este sentido, MIN y DOX
inhiben la activación de IκBα (IKK), la fos-
forilación y degradación de IκBα y la trans-
locación nuclear de p65 del NF-κB (63, 64).
También otras vías, como la p38 y ERK1/2/
MAPK, pueden ser moduladas por los efectos
antiinflamatorios MIN y DOX (64) (Fig. 2).
Efectos antivirales
El estudio de las tetraciclinas como
agentes antivirales, abre un interesante
campo en la terapia antimicrobiológica. Los
primeros informes disponibles sobre la acti-
vidad antiviral de la tetraciclina, fueron re-
portados por Negrette y col. entre los años
1960 y 1970. Estos estudios estaban basados
en la presunción de que el efecto bloqueador
de la síntesis proteica por parte de la tetra-
ciclina, pudiese también afectar la síntesis
proteica viral. Estos estudios reportaron que
las tetraciclinas proporcionan protección
contra varios virus. En las experiencias clí-
nicas presentadas, se demostró el papel be-
neficioso de la tetraciclina en las epidemias
de encefalitis equina venezolana (EEV) y de
mononucleosis infecciosa (Maracaibo, Vene-
zuela), así como en otras afecciones virales
(38-44). Las tetraciclinas también mostra-
ron un alto efecto protector en ratones y em-
briones de pollo infectados por el virus de la
EEV (65). Estos resultados se comunicaron
Fig. 2. Efecto de la tetraciclina en la patogénesis viral. Las tetraciclinas pueden afectar al ciclo de vida
viral por mecanismos indirectos y directos. Los efectos indirectos se basan en las propiedades anti-
apoptóticas, anti-metaloproteinasas (MMP), antioxidante y las propiedades antiinflamatorias de estos
compuestos. Las propiedades directas actúan sobre diferentes etapas de la patogenia viral. En gene-
ral, las propiedades de la tetraciclina al actuar sobre la patogénesis viral conducen a la disminución
de la entrada del virus en la célula huésped, disminuyendo su replicación y el daño celular. MIF: factor
inhibidor de macrófagos.
Tetraciclina y virus 75
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
en una época en la que se desconocía el uso
de antibióticos para el tratamiento de las en-
fermedades virales.
En las últimas décadas, la MIN, la DOX
y otros compuestos de tetraciclina, han sido
ampliamente estudiados por su actividad an-
tiviral (65). Estas tetraciclinas tienen efec-
tos antivirales en retrovirus. Lemaitre y col.
(66), reportaron que la MIN y la DOX tenían
un efecto protector contra el virus de la in-
munodeficiencia humana (VIH), al prevenir
los efectos citopáticos del virus en las célu-
las T linfoblásticas humanas. Otros estudios
demostraron en cultivos celulares, que la in-
hibición de la microglía por parte de la MIN
redujo la producción del VIH por parte de
dichas células. En un modelo de inmunode-
ficiencia simia (VIS), la MIN redujo la grave-
dad de la encefalitis, la carga viral cerebral
y la expresión de marcadores inflamatorios
del cerebro. Además, inhibió la replicación
del VIS in vitro (67). Estos efectos protecto-
res fueron mediados por la supresión de los
niveles de p38MAPK y JNK en el cerebro, que
inhiben la señal de apoptosis regulada por
quinasa ASK1 (68). Además, la MIN tiene afi-
nidad por la integrasa del VIH-1, inhibiendo
la integración del ADN viral en el genoma
del huésped (69).
La MIN también es eficaz contra las
infecciones por flavivirus. Este antibiótico
inhibió la replicación del virus de la encefa-
litis del Nilo Occidental (VNO), en células
neuronales humanas cultivadas, impidien-
do la apoptosis inducida por el virus (70).
En otros estudios, se demostró que la MIN
induce la expresión de genes asociados con
la activación antiinflamatoria (M2) en la mi-
croglía, mientras que inhibe la expresión de
genes asociados a la activación proinflama-
toria (M1) en ratones infectados por el VNO,
reduciendo la citotoxicidad en respuesta al
VNO (71). En la infección experimental con
el virus de la encefalitis japonesa (VEJ) en
ratones, MIN redujo la apoptosis neuronal,
la activación microglial, la activación de
las caspasas, la producción de mediadores
proinflamatorios, y la replicación viral (72).
El factor de inhibición de macrófagos (MIF)
facilita la replicación del virus del dengue
mediante la inducción de la autofagia. El
tratamiento con la MIN disminuyó la carga
viral, la secreción de MIF y la autofagia, y
aumentó la supervivencia en ratones infecta-
dos por el virus del dengue (73).
La MIN también confiere protección
contra la infección por alfavirus en modelos
animales, al inhibir la activación microglial,
disminuyendo la producción de interleucina-
1-beta en el sistema nervioso central (74).
En ratones infectados por el virus de la EEV,
la MIN disminuyó la replicación viral, la pro-
ducción de óxido nítrico y la peroxidación de
lípidos en el cerebro y en cultivos de neuro-
blastoma infectado por el virus (75).
También se ha reportado que la MIN
previene la infección por el virus respiratorio
sincitial y reduce el efecto citopático induci-
do por este virus (76). La MIN es un agente
antiviral en ratones infectados por el entero-
virus 71, al reducir la expresión de citocinas y
la replicación viral. Además, la MIN redujo el
efecto citopático en cultivos de células THP-1
infectadas por el enterovirus 71 (77). El virus
de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, es
un miembro de una familia de virus de la fie-
bre hemorrágica, y su nucleoproteína es una
proteína clave en la replicación del virus. La
MIN y la DOX pueden inhibir esta proteína,
ralentizando la replicación viral (78).
La DOX también ha mostrado actividad
antiviral. Se ha demostrado la importancia
de la proteína p53 en la respuesta antiviral
del huésped contra varios virus, incluido el
virus de la estomatitis vesicular (VEV) (79)
y el virus de la gripe (80). La DOX tiene la
capacidad de inducir la producción de p53
lo que amplía su efecto antiviral. En este
sentido, la inhibición de la expresión de p53
por el VEV en cultivos de células H1299 es
bloqueada por DOX inhibiendo el efecto ci-
topático causado por el virus (81, 82). Este
antibiótico también redujo el efecto citopá-
tico y la replicación viral en células Marc-145
infectadas por el virus del síndrome respira-
torio porcino (83). La DOX también redujo
76 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
la gravedad de la lesión pulmonar aguda en
ratones infectados con el virus de la gripe
H3N2 (84).
También se ha informado del efecto
antiviral de la DOX contra los flavivirus. La
DOX impide la entrada y la replicación del
virus del chikungunya, en cultivos de células
Vero (85). También inhibe la serina del virus
del dengue (DENV NS2B-NS3pro), impidien-
do la entrada y replicación de cuatro seroti-
pos del dengue (DENV2, DENV4, DENV1 y
DENV3) en cultivos de células Vero (86, 87).
Además de este mecanismo, la DOX a tra-
vés de sus anillos tetracíclicos puede alterar
la conformación de la proteína del virus del
dengue y bloquear la entrada de este virus en
las células (88).
De lo dicho anteriormente, los virus no
son partículas vivas, necesitan células hués-
ped para replicarse. El efecto antiviral de las
tetraciclinas es indirecto e implica varios
mecanismos que los virus utilizan para en-
trar y replicar en las células. El bloqueo de
la síntesis de proteínas en la célula, por las
tetraciclinas, podría inhibir la formación de
viriones. Sin embargo, los estudios in vitro
no son predictivos de la efectividad a nivel
clínico de este antibiótico, pero son necesa-
rios para orientar los análisis posteriores y
la posible aplicación de estos hallazgos en la
terapia de humanos.
COVID-19 y tetraciclinas
El SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus
zoonótico, que pertenece a la misma familia
viral que los virus que causan el SARS (sín-
drome respiratorio agudo severo) y el MERS
(síndrome respiratorio de Oriente Medio)
(1, 2). Actualmente hay una carrera contra
el tiempo para identificar tratamientos tera-
péuticos para la COVID-19. Las tetraciclinas
(por ejemplo, la tetraciclina y las tetracicli-
nas halogenadas doxiciclina y minociclina),
son antibióticos altamente lipofílicos que
se sabe que quelan compuestos de zinc en
las metaloproteinasas de la matriz (MMP).
Varias funciones de los coronavirus están
asociadas con el complejo de las MMPs del
huésped, incluyendo la replicación (89, 90),
sugiriendo un papel útil en evitar la replica-
ción viral. Por lo tanto, las propiedades de
quelación del zinc por parte de las tetraci-
clinas, también podrían ayudar a inhibir las
infecciones por SARS-CoV-2 en humanos, li-
mitando su capacidad de replicación dentro
del huésped.
Las tetraciclinas también pueden ser ca-
paces de inhibir la replicación del ARN de los
virus de ARN monocatenario de sentido posi-
tivo (87), como el SARS-CoV-2, y pueden de-
crecer la vía NF-κB, disminuyendo los niveles
de citocinas inflamatorias como el TNF-α, la
IL-1β y la IL-6 inducidas por el SARS-CoV-2.
Además, las tetraciclinas (DOX and MIN),
destacan como potenciales inhibidores de
la principal proteasa del SARS-CoV-2 (M
pro
)
(91, 92). La DOX es un potente inhibidor
de la proteína de envoltura del SARS-CoV-2
(93) Se ha reportado que el SARS-CoV-2 in-
duce la apoptosis en las células infectadas
(94); las propiedades anti-apoptóticas de las
tetraciclinas, podrían disminuir este efecto
evitando la muerte celular durante la infec-
ción y la diseminación viral (Fig. 3). Como
se ha descrito anteriormente, los efectos
antinflamatorios, inhibidor de las metalo-
proteinasas, antioxidante y anti-apoptótico,
de una manera general, son capaces de dis-
minuir o bloquear la patogénesis del SARS-
CoV-2, creando un ambiente que influiría en
el deterioro de la capacidad del virus para
replicarse y producir daño orgánico, por la
alteración inflamatoria que induce. En este
contexto, varios investigadores han sugeri-
do el uso de tetraciclinas como potenciales
agentes terapéuticos para el tratamiento de
COVID-19 (65).
Ensayos clínicos de tetraciclinas
y COVID 19
En una serie de casos estudiados por
Ahmad y col. (95), la DOX y la hidroxi-
cloroquina (HCQ), condujeron a mejorar
el resultado clínico en pacientes de alto
riesgo con COVID-19, que sufrían una in-
fección moderada a grave, reduciendo la
Tetraciclina y virus 77
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
hospitalización en un 44%. Dado que la
MIN tiene una actividad más eficaz (que
otras tetraciclinas como la DOX), contra
las citocinas proinflamatorias y otras vías
propuestas como responsables de las com-
plicaciones como el SDRA, la lesión mio-
cárdica y el daño multiorgánico (96), su
combinación con HCQ podría ser muy útil
para abordar los problemas mencionados.
.Alam y col. (97), reportaron resultados
clínicos en 89 pacientes de alto riesgo que
recibieron DOX (100 mg durante 7 días),
más la atención estándar dentro de las 12
horas de de la aparición de los síntomas.
Su estudio observacional demostró recu-
peración sintomática temprana, reducción
de la hospitalización, así como de la mor-
talidad en estos individuos. Bonzano y col.
(98), informaron de una mejora repentina
de los síntomas de la COVID-19, incluida
la anosmia, en 6 pacientes tratados con
DOX (200 mg/día, al menos durante 8
días). Cakir (99) reportó en pacientes con
moderada a severa COVID-19, tratados
con lopinavir más DOX, más ceftriaxona
durante 5 días, una reducción de la tasa
de mortalidad del 12,4% (20/161). Cag y
col. (100), administraron DOX además de
hidroxicloroquina durante 3 días a los ca-
sos leves de COVID-19 y DOX más lopina-
vir a los casos moderados a graves durante
5 días, a un total de 475 pacientes confir-
mados, e informaron de una reducción de
tasa de mortalidad global de casi el 4,2%
(20/475). Yates y col. trataron a cuatro pa-
cientes de alto riesgo con COVID-19 con
enfermedad pulmonar con DOX y comuni-
caron una rápida mejoría clínica (101). En
un ensayo aleatorio controlado, Chowd-
hury y col. (102), compararon la eficacia
de una combinación de ivermectina y DOX
con hidroxicloroquina y azitromicina en
pacientes con infección por COVID-19 de
leve a moderada. Los pacientes que reci-
bieron ivermectina- DOX obtuvieron un re-
sultado negativo en la prueba de reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) para el
SARS-CoV-2. Además, estos pacientes tu-
vieron una recuperación sintomática en
una media de 5,93 días comparada con
8,30 días en los pacientes que recibieron
hidroxicloroquina y azitromicina.
Aunque la diferencia en tiempo para
ser negativo en la PCR no fue significativa,
la combinación de ivermectina y doxiciclina
tuvo un mejor efecto que la combinación
hidroxicloroquina-azitromicina. La DOX pa-
rece tener algunas ventajas potenciales so-
bre la azitromicina en términos de seguridad
en personas de edad avanzada y en aquellas
de riesgo cardíaco (103), por lo que se está
considerando como un fármaco potencial
contra el COVID-19, para ser utilizado en la
terapia combinada y obtener mayores bene-
ficios (104). Como ejemplo de tetraciclinas
y macrólidos en el tratamiento de la CO-
Fig. 3. Efectos potenciales de las tetraciclinas en el SARS-CoV-2. Varias propiedades de las tetraciclinas pue-
den disminuir potencialmente la capacidad del SARS-CoV-2 para entrar y reproducirse en la célula.
78 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
VID-19, se ha reportado que una combina-
ción de DOX e ivermectina, redujo el tiempo
de recuperación y el porcentaje de pacientes
que progresaron a un estadio más avanzado
de la enfermedad; además, este tratamiento
redujo la tasa de mortalidad en los pacientes
con COVID-19 grave del 22,72% al 0%, en
comparación con la atención estándar con
azitromicina. Puede utilizarse una combi-
nación de tetraciclinas y macrólidos, como
la DOX y la azitromicina, porque existen
algunas diferencias en el mecanismo de ac-
ción de las tetraciclinas y los macrólidos. En
conjunto, los resultados anteriores indican
que una combinación de tetraciclinas y ma-
crólidos puede ser un régimen terapéutico
potencial para el COVID-19 y abrir la puerta
a una estrategia internacional para luchar
contra esta infección viral emergente (105).
Byrne y col. (106), plantearon la hipótesis
del papel potencial de la MIN y la DOX, en
un estudio de cohorte retrospectivo, al eva-
luar el estado ventilatorio de los pacientes
con diagnóstico de síndrome de dificultad
respiratoria aguda, (SDRA), que recibieron
tetraciclinas.
El uso de la MIN o de la DOX, dio lugar
a una reducción significativa de la probabili-
dad de ventilación mecánica, la duración de
la ventilación por este medio y la permanen-
cia en la UCI, entre los pacientes con SDRA.
El SDRA también es una complicación bien
conocida de la infección por SARS-CoV-2,
por lo tanto, las tetraciclinas tienen el po-
tencial de combatir esta patología. Gironi y
col., reportaron en un estudio observacional
prospectivo, en el que participaron 38 pa-
cientes adultos con sospecha/confirmación
de COVID-19, que recibían tetraciclinas para
las dermatosis concurrentes durante la cua-
rentena domiciliaria, que el tratamiento con
tetraciclinas condujo a la resolución efecti-
va de los síntomas en todos pacientes en un
plazo de 10 días. Curiosamente, la ageusia y
la anosmia respondieron rápidamente y des-
aparecieron en la primera semana del trata-
miento (107).
La ocurrencia de infecciones bacteria-
nas secundarias, en los pacientes con CO-
VID-19, es preocupante y puede provocar
una morbilidad y mortalidad significativas
(1). Por lo tanto, las tetraciclinas pueden
ser útiles en el tratamiento de dichas infec-
ciones. Zhou y col. (108), informaron que la
tasa de aparición de infecciones bacterianas
secundarias en los pacientes con COVID-19
fue del 15%, pero fue muy alta entre los pa-
cientes que no sobrevivieron (alrededor del
50%). Las tetraciclinas, debido a su acción
antimicrobiana de amplio espectro, pueden
ser una opción terapéutica en el tratamien-
to de estas infecciones. Sin embargo, estos
estudios representan datos preliminares de
varios autores, por lo que se requerirían aná-
lisis más exhaustivos, para verificar la utili-
dad de la tetraciclina en el tratamiento de la
COVID-19.
CONCLUSIONES
La infección por el SARS-CoV-2 agen-
te patógeno de la COVID-19, es una enfer-
medad que debe ser tratada tempranamente,
para evitar la evolución severa de la enferme-
dad y obtener una mejor respuesta inmunoló-
gica contra el virus. Las tetraciclinas, debido
a sus propiedades antivirales, son potenciales
fármacos para inhibir o bloquear la patología
causada por SARS-CoV-2. Si bien existen da-
tos preliminares que indican el posible papel
de la tetraciclina en el tratamiento de la CO-
VID-19, se requieren estudios más exhausti-
vos, con el objeto de determinar el valor de la
efectividad de la tetraciclina en el tratamiento
de la infección por el SARS-CoV-2.
AGRADECIMIENTO
Los autores agradecen al Dr. Américo
Negrette (†), pionero en el uso de antibióti-
cos como tratamiento anti-viral, quien inspi-
ró esta revisión.
Tetraciclina y virus 79
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
REFERENCIAS
1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu
Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng
Z, Yu T, Xia J, Wei J, Wu X, Xie X, Yin
W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie
J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang
J, Cao B. Clinical features of patients infec-
ted with 2019 novel coronavirus in Wuhan.
China. Lancet 2020;395: 497-506.
2. Rodríguez-Morales AJ, MacGregor K,
Kanagarajah S, Patel D, Schlagenhauf P.
Going globaltravel and the 2019 novel coro-
navirus. Travel Med Infect Dis 2020;33:1-5.
3. Goulden V. Guidelines for the management
of acne vulgaris in adolescents. Paediatr
Drugs 2003; 5:301–313.
4. Smilack JD. The tetracyclines. Mayo Clin
Proc 1999; 74:727–729.
5. Macdonald H, Kelly RG, Allen ES, Noble
JF, Kanegis LA. Pharmacokinetic studies
on minocycline in man. Clin Pharmacol
Ther 1973; 14:852–861.
6. Carney S, Butcher RA, Dawborn JK, Patti-
son G. Minocycline excretion and distribu-
tion in relation to renal function in man. Clin
Exp Pharmacol Physiol 1974;1:299–308.
7. Gordon PH, Moore DH, Miller RG, Floren-
ce JM, Verheijde JL, Doorish C. Efficacy of
minocycline in patients with amyotrophic
lateral sclerosis: a phase III randomised
trial. Lancet Neurol 2007; 6:1045–1053.
8. Lampl Y, Boaz M, Gilad R, Lorberboym
M, Dabby R, Rapoport A. Minocycline
treatment in acute stroke: an open-label,
evaluator-blinded study. Neurology 2007;
69:1404–1410.
9. Thomas M, Le WD. Minocycline: neuropro-
tective mechanisms in Parkinson’s disease.
Curr Pharm Des 2004; 10:679–686.
10. Zabad RK, Metz LM, Todoruk TR, Zhang Y,
Mitchell JR, Yeung M. The clinical respon-
se to minocycline in multiple sclerosis is ac-
companied by beneficial immune changes:
a pilot study. Mult Scler 2007;13:517–526.
11. Michalopoulos A. A clinical and labora-
tory study of doxycycline (‘Vibramycin’): a
broad-spectrum antibiotic. Curr Med Res
Opin 1973; 1:445–455.
12. Pulverer G. Doxycycline-a broad spectrum
antibiotic of the tetracycline series. Med
Klin 1969; 64:1033–1037.
13. Krakauer T, Buckley M. Doxycycline is
anti-inflammatory and inhibits staphylo-
coccal exotoxin-induced cytokines and che-
mokines. Antimicrob Agents Chem 2003;
47:3630–3633.
14. Cazalis J, Bodet C, Gagnon G. Doxycycline
reduces lipopolysaccharide induced inflam-
matory mediator secretion in macrophage
and ex vivo human whole blood models. J
Periodontol 2008;79:1762–1768.
15. Joshi NJ, Miller D. Doxycycline revisited.
Arch Intern Med 1997;157:1421–1428.
16. Negrette A. Encefalitis epidémica. Invest
Clin 1960; 1:13–34.
17. Negrette A, Mosquera J. Epidemia de en-
cefalitis de 1959 en Maracaibo (San Fran-
cisco), Estado Zulia, Venezuela. Manifes-
taciones clínicas y terapéutica antibiótica.
Invest Clin 1974; 15:11–44.
18. Negrette A, Maso-Dominguez J, Rollings
CL. Mononucleosis Infecciosa epidémica.
Invest Clin 1964; 5:49–53.
19. Negrette A. Encefalitis equina venezolana.
Leucocitos vacuolados. Invest Clin 1968;
26:97–107.
20. Negrette A. Parálisis facial y tetraciclina.
Invest Clin 1968b; 26:5–6.
21. Negrette A. Tetraciclina y virus pequeños.
Editorial. Invest Clin 1980; 21:235–238.
22. Negrette A. Tetraciclina y Sida. Invest Clin
1990; 31:117–119.
23. Negrette A, Hernandez H. Therapeutic
effect of tetracycline in the experimental
venezuelan encephalitis. Invest Clin 1974;
15:45–51.
24. Negrette A, Soto Escalona A, Ryder S. Ac-
ción de la tetraciclina sobre la encefalitis
venezolana experimental. Comunicacion
preliminar. Invest Clin 1970; 36:7–11.
25. Masters PS. The molecular biology of coro-
naviruses. Adv Virus Res 2006;66:193-292.
26. de Groot RJ. Structure, function and evo-
lution of the hemagglutinin--esterase pro-
teins of corona and toroviruses. Glycoconj
J 2006;23:59-72.
27. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen
Q, Zhong JC, Turner AJ. Angiotensin-con-
verting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and
regulator of the renin-angiotensin system:
celebrating the 20th anniversary of the dis-
covery of ACE2. Circ Res 2020;126: 1456-
1474.
80 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
28. Jothimani D, Venugopal R, Abedin MF, Ka-
liamoorthy I, Rela M. COVID-19 and the
liver. J Hepatol 2020;73:1231-1240.
29. Mosquera-Sulbaran J, Adriana Pedreañez,
Yenddy Carrero, Diana Callejas. C-reactive
protein as an effector molecule in the CO-
VID-19 pathogenesis. Rev Med Virol 2021;
1-8, e2221.
30. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou
Q. Structural basis for the recognition of
SARS-CoV-2 by full-length human ACE2.
Science 2020;367:1444-1448.
31. Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Ai-
har H, Geng Q, Auerbach A, Li F. Structu-
ral basis of receptor recognition by SARS-
CoV-2. Nature 2020;581:221-224.
32. Millet JK, Whittaker GR. Host cell protea-
ses: critical determinants of coronavirus
tropism and pathogenesis. Virus Res 2015;
202:120-134.
33. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong
SK, Berne MA, Somasundaran M, Su-
llivan JL, Luzuriaga K, Greenough
TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-con-
verting enzyme2 is a functional receptor
for the SARS coronavirus. Nature 2003;
426:450-454.
34. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A,
McGuire AT, Veesler D. Structure, function,
and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike
glycoprotein. Cell 2020;181:281-292.
35. Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang
Y, Zhang G, Jiang C. SARS coronavirus en-
try into host cells through a novel clathrin-
and caveolae independent endocytic
pathway. Cell Res 2008; 18:290-301.
36. Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C,
Silva DMR, Machado RP, de Buhr I, He-
ringer-Walther S, Pinheiro SVB, Lopes
MT, Bader M, Mendes EP, Soares Lemos
V, Campagnole-Santos MJ, Schultheiss
HP, Speth R, Walther T. Angiotensin-(1-7)
is an endogenous ligand for the G protein-
coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci
USA 2003;100:8258-8263.
37. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Para-
juli N, Basu R, Putko B, Kassiri Z, Tur-
ner AJ, Oudit GY. Angiotensin II induced
proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is
mediated by TACE/ADAM-17: a positive fe-
edback mechanism in the RAS. J Mol Cell
Cardiol 2014;66:167-176.
38. Kim JM, Heo HS, Ha YM, Hyeok Ye BH,
Lee EK, Choi YJ, Yu BP, Chung H Y. Me-
chanism of Ang II involvement in activation
of NF-κB through phosphorylation of p65
during aging. Age (Dordr) 2012; 34:11-25.
39. Scott AJ, O’Dea KP, O’Callaghan D, Lynn
Williams L, Justina O Dokpesi JO, Loui-
se Tatton L, Jonathan M Handy JM, Phi-
lip J Hogg PJ, Masao Takata M. Reactive
oxygen species and p38 mitogen-activated
protein kinase mediate tumor necrosis fac-
tor α-converting enzyme (TACE/ADAM-17)
activation in primary human monocytes. J
Biol Chem 2011;286:35466-35476.
40. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Pes-
chon J J, Slack J L, Wolfson M F, Castner
B J, Stocking K L, Reddy P, Srinivasan S,
Nelson N, Boiani N, Schooley K A, Gerhart
M, Davis R, Fitzner J N, Johnson R S,
Paxton R J, March C J, Cerretti D P. A
metalloproteinase disintegrin that releases
tumour-necrosis factor-alpha from cells. Na-
ture 1997;385:729-733.
41. Moss ML, Jin SL, Milla ME, Burkhart W,
Carter H L, Chen W J, Clay W C, Dids-
bury J R, Hassler D, Hoffman C R, Kost
T A, Lambert M H, Leesnitzer M A, Mc-
Cauley P, McGeehan G, Mitchell J, Mo-
yer M, Pahel G, Rocque W, Overton L K,
Schoenen F, Seaton T, Su J L, Becherer J
D. Cloning of a disintegrin metalloproteina-
se that processes precursor tumour-necro-
sis factor alpha. Nature 1997; 385:733-736.
42. Xu J, Sriramula S, Xia H, Moreno-Walton
L, Culicchia F, Domenig O, Poglitsch
M, Lazartigues E.
Clinical relevance and
role of neuronal AT1 receptors in ADAM17-
mediated ACE2 shedding in neurogenic hy-
pertension. Circ Res 201.7;121:43-55.
43. Pedreañez A, Mosquera-Sulbaran J, Mu-
ñoz N. SARS-CoV-2 infection represents a
high risk for the elderly: analysis of patho-
genesis. Arch Virol 2021;166:1565-1574.
44. Hash JH, Wishnick M, Miller PA. On the
mode of action of the tetracycline antibio-
tics in Staphylococcus aureus. J Biol Chem
1964; 239:2070–2078.
45. Tritton TR. Ribosome-tetracycline interac-
tions. Biochemistry 1977;16:4133-4138.
46. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibio-
tics: mode of action, applications, molecu-
lar biology, and epidemiology of bacterial
Tetraciclina y virus 81
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
resistance. Microbiol Mol Biol Rev Am Soc
Microbiol 2001;65:232–260.
47. Semenkov YP, Makarov EM, Makhno VI,
Kirillov SV. Kinetic aspects of tetracycli-
ne action on the acceptor (A) site of Es-
cherichia coli ribosomes. FEBS Lett 1982;
144:125–129.
48. Rohde LE, Ducharme A, Arroyo LH,
Aikawa M, Sukhova GH, Lopez-Anaya A,
McClure KF, Mitchell PG, Libby P, Lee RT.
Matrix metalloproteinase inhibition atte-
nuates early left ventricular enlargement
after experimental myocardial infarction in
mice. Circulation 1999; 99:3063–3070.
49. Peterson JT. Matrix metalloproteinase in-
hibitor development and the remodeling of
drug discovery. Heart Fail Rev 2004; 9:63–
79.
50. Nagase H, Woessner JF. Matrix metallopro-
teinases. J Biol Chem 1999; 274:21491–
21494.
51. Griffin MO, Fricovsky E, Ceballos G, Vi-
llarreal F. Tetracyclines: a pleitropic family
of compounds with promising therapeutic
properties. Review of the literature. Am J
Physiol Cell Physiol 2010; 299:C539–C548.
52. Park JL, Lucchesi BR. Mechanisms of myo-
cardial reperfusion injury. Ann Thorac Surg
1999; 68:1905–1912.
53. Kraus RL, Pasieczny R, Lariosa-Wi-
llingham K, Turner MS, Jiang A, Trauger
JW. Antioxidant properties of minocycline:
neuroprotection in an oxidative stress as-
say and direct radicalscavenging activity. J
Neurochem 2005; 94:819–827.
54. Yrjänheikki J, Keinänen R, Pellikka M,
Hökfelt T, Koistinaho J. Tetracyclines inhi-
bit microglial activation and are neuropro-
tective in global brain ischemia. Proc Natl
Acad Sci USA 1998; 95:15769-15774.
55. Sanchez Mejia RO, Ona VO, Li M, Fried-
lander RM. Minocycline reduces trauma-
tic brain injury-mediated caspase-1 acti-
vation, tissue damage, and neurological
dysfunction. Neurosurgery 2001; 48:1393–
1399.
56. Du Y, Ma Z, Lin S, Dodel RC, Gao F, Ba-
les KR, Triarhou LC, Chernet E, Perry
KW, Nelson DL, Luecke S, Phebus LA, By-
master FP, Paul SM. Minocycline prevents
nigrostriatal dopaminergic neurodegene-
ration in the M.PTP model of Parkinson’s
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98:14669-14674.
57. Chen M, Ona VO, Li M, Ferrante RJ, Fink
KB, Zhu S. Minocycline inhibits caspase-1
and caspase-3 expression and delays morta-
lity in a transgenic mouse model of Hun-
tington disease. Nat Med 200l; 6:797-801.
58. Wang X, Zhu S, Drozda M, Zhang W, Sta-
vrovskaya IG, Cattaneo E, Ferrante RJ,
Kristal BS, Friedlander RM. Minocycline
inhibits caspase-independent and -depen-
dent mitochondrial cell death pathways in
models of Huntington’s disease. Proc Natl
Acad Sci USA 2003; 100:10483–10487.
59. Pruzanski W, Greenwald RA, Street IO, La-
leberte F, Stefanski E, Vadas P. Inhibition
of enzymatic activity of phospholipase A2
by minocycline and doxycycline. Biochem
Pharmacol 1992; 44:1165–1170.
60. Esterly NB, Koransky JS, Furey NL, Trevi-
san M. Neutrophil chemotaxis in patients
with acne receiving oral tetracycline thera-
py. Arch Dermatol 1984; 120:1308–1313.
61. Gable WL, Tsukuda N. The influence of
divalent cations and doxycycline on iodoa-
cetamide-inhibitable leukocyte adheren-
ce. Res Commun Chem Pathol Pharmacol
1991; 74:131–140.
62. Thong YH, Ferrante A. Inhibition of mito-
gen-induced human lymphocyte proliferati-
ve responses by tetracycline analogues. Clin
Exp Immunol 1979; 35:443–446.
63. Ataie-Kachoie P, Badar S, Morris DL,
Pourgholami MH. Signal transduction mi-
nocycline targets the NF-kB nexus through
suppression of TGF-b1-TAK1-IkB signaling
in ovarian cancer. Mol Cancer Res 2013;
11:1279–1291.
64. Sun J, Shigemi H, Tanaka Y, Yamauchi
T, Ueda T, Iwasaki H. Tetracyclines down-
regulate the production of LPS induced
cytokines and chemokines in THP-1 cells
via ERK, p38, and nuclear factor-κB signa-
ling pathways. Biochem Biophy Rep 2015;
4:397–404.
65. Mosquera-Sulbaran J, Hernandez-Fon-
seca H. Tetracycline and viruses: a possi-
ble treatment for COVID-19? Arch Virol
2021;166:1-7.
66. Lemaitre M, Guetard D, Henin Y, Montag-
nier L, Zerial A. Protective activity of te-
tracycline analogs against the cytopathic
82 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
effect of the human immunodeficiency viru-
ses in CEM cells. Res Virol 1990; 141:5–16.
67. Zink MC, Uhrlaub J, DeWitt J, Voelker
T, Bullock B, Mankowski J. Neuroprotec-
tive and anti-human immunodeficiency
virus activity of minocycline. JAMA 2005;
293:2003–2011.
68. Follstaedt SC, Barber SA, Zink MC. Me-
chanisms of minocycline- induced sup-
pression of simian immunodeficiency vi-
rus encephalitis: inhibition of apoptosis
signal-regulating kinase 1. J Neurovirol
2008;14:376–388.
69. Jenwitheesuk E, Samudrala R. Identifica-
tion of potential HIV-1 targets of minocycli-
ne. Bioinformatics 2007; 23:2797–2799.
70. Michaelis M, Kleinschmidt MC, Doerr HW,
Cinat J. Minocycline inhibits West Nile vi-
rus replication and apoptosis in human
neuronal cells. J Antimicrob Chemother
2007; 60:981–986.
71. Quick ED, Seitz S, Clarke P, Tyler KL. Mi-
nocycline has anti-inflammatory effects and
reduces cytotoxicity in an Ex Vivo spinal
cord slice culture model of west Nile virus
infection. J Virol 2017; 91:e00569-e1517.
72. Mishra MK, Basu A. Minocycline neuro-
protects, reduces microglial activation,
inhibits caspase 3 induction, and viral re-
plication following Japanese encephalitis. J
Neurochem 2008;105:1582–1595.
73. Lai YC, Chuang YC, Chang CP, Lin YS, Per-
ng GC, Wu HC, Hsieh SL, Yeh TM. Mino-
cycline suppresses dengue virus replication
by down-regulation of macrophage migra-
tion inhibitory factor-induced autophagy.
Antiviral Res 2018; 155:28–38.
74. Irani DN, Prow NA. Neuroprotective in-
terventions targeting detrimental host im-
mune responses protect mice from fatal
alphavirus encephalitis. J Neuropathol Exp
Neurol 2007; 66:533–544.
75. Valero N, Mosquera J, Alcocer S, Bonilla E,
Salazar J, Álvarez- Mon M. Melatonin, mi-
nocycline and ascorbic acid reduce oxidative
stress and viral titers and increase survival
rate in experimental Venezuelan equine en-
cephalitis. Brain Res 2015; 1622:368–376.
76. Bawage SS, Tiwari PM, Pillai S, Dennis
VA, Singh SR. Antibiotic minocycline pre-
vents respiratory syncytial virus infection.
Viruses 2019;11:1–10.
77. Liao YT, Wang SM, Chen SH. Anti-inflam-
matory and antiviral effects of minocycline
in enterovirus 71 infections. Biomed Phar-
macother 2019; 118:109271.
78. Sharifi A, Amanlou A, Moosavi-Movahedi
F, Golestanian S, Amanlou M. Tetracycli-
nes as a potential antiviral therapy against
Crimean Congo hemorrhagic fever virus:
docking and molecular dynamic studies.
Comput Biol Chem 2017;70:1–6.
79. Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H. Integra-
tion of interferon alpha/beta signalling to
p53 responses in tumour suppression and
antiviral defence. Nature 2003; 424:516–
523.
80. Turpin E, Luke K, Jone J. Influenza virus
infection increases p53 activity: role of p53
in cell death and viral replication. J Virol
2005; 79:8802–8811.
81. Fujioka S, Schmidt C, Sclabas GM, Li Z,
Pelicano H, Peng B, Yao A, Niu J, Zhang W,
Evans DB, Abbruzzese JL, Huang P, Chiao
PJ. Stabilization of p53 is a novel mecha-
nism for proapoptotic function of NF-κB. J
Biol Chem 2004; 279:27549–27559.
82. Wu ZC, Wang X, Wei JC, Li BB, Shao DH,
Li YM, Liu K, Shi YY, Zhou B, Qiu YF, Ma
Z Y. Antiviral activity of doxycycline against
vesicular stomatitis virus in vitro. FEMS Mi-
crobiol Lett 2015; 362:fnv195.
83. Li Y, Wu Z, Liu K, Qi P, Xu J, Wei J, Li B,
Shao D, Shi Y, Qiu Y, Ma Z. Doxycycline
enhances adsorption and inhibits early-sta-
ge replication of porcine reproductive and
respiratory syndrome virus in vitro. FEMS
Microbiol Lett 2017; 364:1–6.
84. Ng HH, Narasaraju T, Phoon MC, Sim MK,
Seet JE, Chow VT. Doxycycline treatment
attenuates acute lung injury in mice in-
fected with virulent influenza H3N2 virus:
involvement of matrix metalloproteinases.
Exp Mol Pathol 2012; 92:287–295.
85. Rothan HA, Bahrani H, Mohamed Z, Teoh
TC, Shankar EM, Rahman NA, Yusof R.
A combination of doxycycline and ribavi-
rin alleviated chikungunya infection. PLoS
ONE 2015;10:e0126360.
86. Rothan HA, Buckle MJ, Ammar YA, Mo-
hammadjavad P, Shatrah O, Noorsaadah
AR, Rohana Y. Study the antiviral activity
of some derivatives of tetracycline and non-
steroid anti- inflammatory drugs towards
Tetraciclina y virus 83
Vol. 62(Suppl. 2): 69 - 84, 2021
dengue virus. Trop Biomed 2013; 30:681–
690.
87. Rothan HA, Mohamed Z, Paydar M, Rah-
man NA, Yusof R. Inhibitory effect of doxy-
cycline against dengue virus replication in
vitro. Arch Virol 2014; 159:711–718.
88. Yang JM, Chen YF, Tu YY, Yen KR, Yang YL.
Combinatorial computational approaches
to identify tetracycline derivatives as flavi-
virus inhibitors. PLoS ONE 2007; 2:e428.
89. Speer BS, Shoemaker NB, Salyers AA.
Bacterial resistance to tetracycline: mecha-
nisms, transfer, and clinical significance.
Clin Microbiol Rev 1992; 5(4):387–399.
90. Zakeri B, Wright GD. Chemical biology of
tetracycline antibiotics. Biochem Cell Biol
2008; 86:124–136.
91. Bharadwaja S, Leea KE, Dwivedib VD,
Kanga SG. Computational insights into
tetracyclines as inhibitors against SARS-
CoV-2 Mpro via combinatorial molecular
simulation calculations. Life Sci 2020;
257:118080.
92. Wang J. Fast identification of possible drug
treatment of coronavirus disease-19 (CO-
VID-19) through computational drug re-
purposing study. J Chem Inf Model 2020;
60:3277-3286.
93. Bhowmik D, Nandi R, Jagadeesan R, Ku-
mar N, Prakash A, Kumar D. Identification
of potential inhibitors against SARS-CoV-2
by targeting proteins responsible for enve-
lope formation and virion assembly using
docking based virtual screening, and phar-
macokinetics approaches. Infect Genet
Evol 2020;84:104451.
94. Ren Y, Shu T, Wu D, Mu J, Wang C, Huang
M, Han Y, Zhang XY, Zhou W, Qiu Y, Zhou
X. The ORF3a protein of SARSCoV-2 indu-
ces apoptosis in cells. Cell Mol Immunol
2020; 18:1–3.
95. Ahmad I, Alam M, Saadi R, Mahmud S,
Saadi E. Doxycycline and Hydroxychloro-
quine as treatment for high-risk COVID-19
patients: experience from case series of 54
patients in long-term care facilities. medR-
xiv 2020; 05:18.20066902.
96. Roy SK, Kendrick D, Sadowitz BD, Gatto
L, Snyder K, Satalin JM, Golub LM, Nie-
man G. Jack of all trades: pleiotropy and
the application of chemically modified te-
tracycline-3 in sepsis and the acute respira-
tory distress syndrome (ARDS). Pharmacol
Res 2011;64:580–589.
97. Alam MM, Mahmud S, Rahman MM, Simp-
son JA, Aggarwal S, Ahmed Z. Clinical
outcomes of early treatment with doxy-
cycline for 89 high-risk COVID-19 patients
in long-term care facilities in New York. Cu-
reus 2020;12:e9658.
98. Bonzano C, Borroni D, Lancia A, Bonzano
E. Doxycycline: from ocular rosacea to CO-
VID-19 anosmia. New insight into the co-
ronavirus outbreak. Front Med (Lausanne).
2020; 7:200.
99. Cakir B. A novel approach to managing
COVID-19 patients; results of lopinavir plus
doxycycline cohort. Eur J Clin Microbiol In-
fect Dis 2021; 40:663-664.
100. Cag Y, Icten S, Isik-Goren B, Baysal
NB, Bektas B, Selvi E, Ergen P, Aydin O,
Ucisik AC, Yilmaz-Karadag F, Caskurlu
H, Akarsu-Ayazoglu T, Kocoglu H, Uzman
S, Nural-Pamukcu M, Arslan F, Bas G, Kal-
cioglu MT, Vahaboglu H. A novel approach
to managing COVID-19 patients; results
of lopinavir plus doxycycline cohort. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis Off Publ Eur Soc
Clin Microbiol 2021; 40:407-411.
101. Yates PA, Newman SA, Oshry LJ,
Glassman RH, Leone AM, Reichel E.
Doxycycline treatment of high-risk CO-
VID-19-positive patients with comorbid
pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis
2020;14:1753466620951053.
102. Chowdhury ATMM, Shahbaz M, Karim MR,
Islam J, Guo D, He S. A Randomized trial
of ivermectin-doxycycline and hydroxychlo-
roquine-azithromycin therapy on COVID19
patients. Research Square 2020.
103. Malek AE, Granwehr BP. Doxycycline
as an alternative to azithromycin in el-
derly patients. Int J Antimicrob Agents
2021;57:106168.
104. Malek AE, Granwehr BP, Kontoyiannis
D P. Doxycycline as a potential partner of
COVID-19 therapies. IDCases 2020;21:
e00864.
105. Ohe M, Furuya K, Goudarzi H. Tetracycli-
ne plus macrolide: A potential therapeutic
regimen for COVID-19? BioScience Trends.
2020; 14:467-468.
106. Byrne JD, Shakur R, Collins JE, Becker
S , Young CC, Boyce H, Traverso G. Pro-
84 Mosquera-Sulbarán y col.
Investigación Clínica 62(Suppl. 2): 2021
phylaxis with tetracyclines in ARDS: poten-
tial therapy for COVID-19-induced ARDS?.
medRxiv 2020.
107. Gironi LC, Damiani G, Zavattaro E, Pa-
cifico A, Santus P, Pigatto PDM, Cremo-
na O, Savoia P. Tetracyclines in COVID-19
patients quarantined at home: literature
evidence supporting real-world data from a
multicenter observational study targeting
inflammatory and infectious dermatoses.
Dermatol Ther 2020;22: e14694.
108. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu
Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan
L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang
Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk
factors for mortality of adult inpatients with
COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective
cohort study. Lancet 2020; 395:1054–1062.
