Nintedanib y pirfenidona en el tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática: perspectivas actuales y futuras.
Javier Leonardo Galindo1, Carlos Andrés Celis1,2 y Mayra Mejía3
1Unidad de Neumología, Hospital Universitario San Ignacio. Bogotá, Colombia.
2Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
3Unidad de Enfermedades Pulmonares Intersticiales. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ismael Cosío Villegas. Ciudad de México, México.
Nintedanib and pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: current and future perspectives.
Invest Clin 2018; 59 (4): 369 - 385
Recibido 30-04-2018 Aceptado 25-10-2018
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la neumonía intersticial idiopática más frecuente en el mundo. Se caracteriza por tener un curso heterogéneo, irreversible, progresivo e impredecible, asociado con una morbilidad significativa y un mal pronóstico después del diagnóstico (1). Existe una cre- ciente evidencia acerca de que la enferme- dad se origina por la interacción entre una expresión variable de polimorfismos genéti- cos, cambios relacionados con el envejeci- miento celular, y exposiciones a ciertos fac- tores ambientales, como el tabaquismo, los polvos industriales, la microaspiración gás- trica crónica, infecciones virales y, posible- mente, alteraciones en el microbioma pul-
monar (2,3). Las lesiones producidas por las exposiciones repetitivas, activan de manera aberrante a las células epiteliales alveolares de individuos genéticamente susceptibles, promoviendo la apoptosis del epitelio, el re- clutamiento de células mesenquimales y el aumento de la permeabilidad vascular (Fig. 1). La interacción epitelial/mesenquimal no regulada conduce a la secreción de una va- riedad de citocinas profibróticas, metalopro- teinasas y mediadores procoagulantes, que promueven la migración y proliferación no controlada de fibroblastos, la diferenciación a miofibroblastos y la fibrosis en la matriz extracelular (2,4).
Dado que en la FPI la inflamación es escasa o inexistente, el uso de inmunosupre- sores no ha resultado ser útil y, por el contra-
Investigación Clínica 59(4): 2018
Fig.1. Mecanismos propuestos en la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática. El humo del cigarrillo, los polvos industriales, el reflujo gastroesofágico o las infecciones virales pueden provocar la activación de las células epiteliales alveolares de individuos con susceptibilidad particular para desarrollar la fibrosis (por ejemplo, edad, genética), lo que produce una reparación aberrante y una acumulación excesiva de matriz extracelular.
rio, resulta ser lesivo. El estudio PANTHER demostró que la triple terapia, consistente en la combinación de prednisona, azatio- prina y N-acetilcisteína (NAC), aumentaba la mortalidad y las admisiones hospitalarias (5). Recientemente, dos medicamentos mo- dificadores de la enfermedad, pirfenidona y nintedanib, han sido aprobados para el trata- miento de FPI. Estos fármacos denominados “antifibróticos” disminuyen la tasa de pro- gresión de la enfermedad en pacientes con alteración leve a moderada en las pruebas de función pulmonar (Tabla I). Esta revisión hace un recuento de la evidencia publicada sobre estos medicamentos y señala pautas para su empleo.
La pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-[1H]- piridona), es un medicamento con mecanis- mos de acción no completamente conocidos (6). Se ha propuesto que la pirfenidona inhibe la expresión de citocinas profibróticas, como el factor de crecimiento transformante-β, el factor de crecimiento derivado de las plaque- tas (PDGF) y el factor de necrosis tumoral-α, y que además tiene una acción antioxidante por disminución de la actividad de la mielo- peroxidasa y la superóxido dismutasa (6,7). Las concentraciones séricas máximas luego de la administración oral se alcanzan en 30 a 60 minutos en ayuno y en 3,5 horas con la ingesta de alimentos; su vida media es
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Tiempo de seguimiento (semanas)
372
Estudio | Pirfenidona | Nintedanib | ||
CAPACITY | ASCEND | TOMORROW | INPULSIS |
CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS DE PIRFENIDONA Y NINTEDANIB
72 52 52 52
Criterios de inclusión 40 a 80 años de edad.
CVF 50-90%.
DLCO 35-90%.
40 a 80 años de edad.
CVF 50-90%.
VEF1/CVF ≥0,8.
40 años de edad o más.
CVF ≥50%.
DLCO 30-79%.
40 años de edad o más.
CVF ≥50%.
DLCO 30-79%.
Distancia de la caminata
Cambio del VEF1
2
PaO
≥55 mmHg a alturas
Principales criterios de exclusión
de 6 minutos ≥150 m.
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Explicación alternativa para la enfermedad pulmonar intersticial. Estar en lista de espera para trasplante de pulmón.
postbroncodilatador <10%.
DLCO 30-90%.
Distancia de la caminata de 6
minutos ≥150 m.
Tabaquismo (últimos 3 meses). Causa conocida de la enfermedad pulmonar intersticial.
Historia de asma o EPOC. Infección activa. Probabilidad de trasplante de pulmón en menos de un año.
Condición que pueda conducir a la muerte en los próximos 2 años. Antecedente de insuficiencia hepática grave o enfermedad renal terminal en diálisis.
Antecedente de enfermedad cardíaca o pulmonar inestable o en deterioro en los últimos 6 meses. Antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo. Enzimas hepáticas o bilirrubinas elevadas.
Depuración de creatinina <30 mL/min. Electrocardiograma con intervalo QTc >500 ms.
menores a 1500 msnm o ≥50
mmHg a alturas mayores.
Enfermedades que pudieran interferir el estudio (infarto de miocardio, angina inestable). Uso de oxígeno suplementario (>15 horas/día). Predisposición conocida a sangrado o a trombosis. Medicación anticoagulante concomitante.
Probabilidad de trasplante de pulmón durante el estudio o esperanza de vida <2,5 años para una enfermedad distinta a FPI.
Galindo y col.
Enzimas hepáticas elevadas.
Infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses o angina inestable en el último mes. Probabilidad de trasplante de pulmón durante el estudio. Uso de anticoagulantes o altas dosis de antiagregantes plaquetarios.
Enzimas hepáticas o bilirrubinas elevadas.
Nintedanib y pirfenidona en el tratamiento de la FPI
TABLA I (Continuación)
Estudio | Pirfenidona | Nintedanib | ||
CAPACITY | ASCEND | TOMORROW | INPULSIS |
Desenlace primario Cambio en el porcentaje
predicho en la CVF.
Cambio en el porcentaje predicho en la CVF o muerte.
Tasa de disminución anual en la CVF.
Tasa de disminución anual en la CVF.
Número de pacientes 345 278 85 638
Hombres: n (%) 241 (69,9%) 222 (79,9%) 65 (76,5%) 507 (79,5%)
Edad (años) a 66,3±8 68,4±6,7 65,4±7,8 66,6±8,1
CVF (% predicho) a 74,7±13,8 67,8±11,2 79,1±18,5 79,7±17,6
DLCO (% predicho) a 47,1±9,7 43,7±10,5 † 47,4±13,5
Distancia de la caminata 394,6±88,6 415±98,5 † † de 6 minutos (metros) a
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Diagnóstico definitivo por tomografía: n (%)
308 (89,5%) 266 (95,7%) 33 (38,8%) †
Biopsia pulmonar: n (%) 180 (52,2%) 86 (30,9%) 29 (34,1%) 144 (22,6%)
Tiempo desde el diagnóstico (años) a
1,2±1 1,7±1,1 1±1,2 1,7±1,4
2
373
a Media (desviación estándar). † No disponible. CVF: Capacidad vital forzada. DLCO: Capacidad de difusión de CO. PaO : Presión parcial arterial de oxígeno.
de 2,4 horas con el consumo de alimentos y 2,9 horas en ayuno (6). La pirfenidona es metabolizada principalmente por el cito- cromo CYP1A2 (70 a 80%), con contribu- ciones menores de otros citocromos, como CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1; los
medicamentos metabolizados por estos cito- cromos, como amiodarona, ciprofloxacina, fluvoxamina o propafenona, deben utilizarse con precaución ya que pueden aumentar los niveles séricos de pirfenidona (6). La dosis del medicamento se titula a partir de una cápsula de 267 mg tres veces al día durante una semana, luego dos cápsulas tres veces al día durante la siguiente semana y finalmente tres cápsulas tres veces al día (6,7).
Cinco estudios clínicos controlados con placebo han evaluado la eficacia y segu- ridad de pirfenidona (8–11). El primer es- tudio fase 2, realizado en Japón, tuvo como objetivo evaluar el cambio en la saturación más baja de oxígeno registrada durante una prueba de ejercicio de 6 minutos en estado estacionario; la pirfenidona a dosis de 1800 mg diarios logró mejores saturaciones a los 9 meses respecto al placebo (p=0,0305) (8). Desenlaces secundarios, como la muerte por exacerbaciones y la disminución de la capaci- dad vital forzada (CVF), también fueron me- nores con el uso de pirfenidona. Un segundo estudio de Japón fase 3, comparó las dosis de 1200 y de 1800 mg diarios de pirfenidona contra un grupo placebo, demostrando una disminución en el declinamiento en la CVF después de 52 semanas en los pacientes con la dosis más alta de pirfenidona en compa- ración con el placebo (-0,09 vs. -0,16 L/año; p=0,04); no se revalidó el efecto sobre las exacerbaciones observado en el primer estu- dio (9).
El estudio CAPACITY se compuso de dos ensayos concurrentes fase 3. El estudio 004 fue diseñado para evaluar dos dosis de pirfe- nidona (2403 mg/día y 1197 mg/día) con- tra a placebo, mientras que el estudio 006 evaluó la dosis de 2403 mg diarios contra a placebo (Tabla II) (10). En el estudio 004, la dosis de 2403 mg, redujo la tasa de decli-
namiento en la CVF en comparación al pla- cebo, pero el estudio 006 falló en demostrar una diferencia en el cambio en la CVF entre los grupos evaluados. En el análisis combina- do de ambos estudios se demostró un efecto benéfico de la pirfenidona en la reducción en la CVF (-8,5% vs. -11%; p=0,005), la super- vivencia libre de progresión y la distancia de la caminata de 6 minutos. Los eventos ad- versos más reportados fueron gastrointesti- nales (náuseas 36% y dispepsia 19%) y cutá- neos (erupción 32% y fotosensibilidad 12%); estos eventos condujeron a la interrupción del tratamiento en el 15% de los pacientes. Con estos resultados el medicamento fue aprobado para su uso en la Unión Europea, pero debido a los resultados discordantes en el desenlace primario la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), en los Es- tados Unidos, solicitó un estudio adicional.
El estudio ASCEND realizó una distri- bución aleatoria de pacientes para recibir pirfenidona a dosis de 2403 mg por día o pla- cebo (11). El promedio de disminución en la CVF fue menor en quienes recibieron pirfe- nidona, así como la proporción de pacientes que tuvieron una disminución igual o mayor de 10% en la CVF o muerte. No hubo dife- rencias en la mortalidad por todas las cau- sas o la mortalidad relacionada con la FPI. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales y cutáneos; los eventos adversos llevaron a la interrupción del tra- tamiento en el 14,4% de los pacientes con pirfenidona.
En el análisis combinado de los estu- dios ASCEND y CAPACITY, la pirfenidona después de 52 semanas de tratamiento, re- dujo el riesgo de una disminución mayor o igual a 10% en la CVF o de muerte (HR 0,48; IC 95% 0,37-0,63), la mortalidad por todas las causas (HR 0,52; IC 95% 0,31-0,87), la mortalidad relacionada con la FPI (HR 0,35; IC 95% 0,17-0,72), la mortalidad emergen- te en el tratamiento relacionada con la FPI (HR 0,32; IC 95% 0,14-0,76) y las hospitali- zaciones por causas respiratorias (HR 0,52; IC 95% 0,36-0,77) (11–14). A 120 semanas,
Nintedanib y pirfenidona en el tratamiento de la FPI
RESULTADOS DE EFICACIA Y DE SEGURIDAD DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS DE PIRFENIDONA Y NINTEDANIB
Estudio | Pirfenidonaa | Nintedaniba | ||
CAPACITY | ASCEND | TOMORROWb | INPULSIS |
Declinamiento en la CVF
Disminución ≥10%:
21% vs. 31%; p=0,003
Declinamiento promedio: Estudio: 004:
8% vs. 12,4%; p=0,001
Estudio 006:
9% vs. 9,6%; p=0,501
Disminución ≥10% o muerte:
16,5% vs. 31,8%; p<0,001
Declinamiento promedio:
-235 mL vs. -428 mL; p<0,001
Disminución ≥10% o 200 mL:
23,8% vs. 44%; p=0,004
Tasa anual de declinamiento:
-0,06 L vs. -0,19 L; p=0,06
Disminución ≥10%:
29,9% vs. 39,5%; p<0,001
Tasa anual de declinamiento:
-113,6 mL vs. -223,5 mL; p<0,001
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Distancia en caminata 6 minutos
Cambio promedio:
-52,8 m vs. -76,8 m;
p= 0,0009
Disminución ≥50 m o muerte: † † 25.9% vs. 35,7%; p=0,04
Cuestionario respiratorio de St. George
† † -0,66 puntos vs. 5,46 puntos; p=0,007
3,53 puntos vs. 4,96 puntos; p=0,09
Mortalidad por todas las causas
8% vs. 10%; p=0,315
HR 0,77 (IC 95% 0,47-1,28)
4% vs. 7.2%; p=0,1
HR 0,55 (IC 95% 0,26-1,15)
9,4% vs. 10,5%; p=0,06 5,5% vs. 7,8%; p=0,14
HR 0,7 (IC 95% 0,43-1,12)
Exacerbaciones agudas
† 0,4% vs. 0,7% 2,4 vs. 15,7 por 100 pacientes/ año; p=0,02
Eventos adversos
4,9% vs. 7,6%; p=0,08
HR 0,64 (IC 95% 0,39-1,05)
Náusea 36% 36% 23,5% 24,5%
Diarrea † 22,3% 55,3% 62,4%
Vómito 14% 12,% 12,9% 11,6%
Dispepsia 19% 17,6% 11,8% †
Erupción cutánea 32% 28,1% † †
Fotosensibilidad 12% † † †
Elevación de las transaminasas tres veces el límite superior de la normalidad
4% 2,9% 8,4% 5%
375
Cefalea † 25,9% 12,9% †
a Controlado con placebo. b Nintedanib 150 mg dos veces al día. † Valor no disponible. CVF: Capacidad vital forzada.
se mantuvieron diferencias con respecto a la mortalidad por todas las causas, la mortali- dad relacionada con la FPI y la mortalidad emergente en el tratamiento relacionada con la FPI (13). Un metanálisis de los cinco ensayos clínicos publicados, mostró un efec- to benéfico consistente de la pirfenidona en la mortalidad (15). Modelos predictivos ba- sados en dichos datos han estimado que la pirfenidona podría aumentar la esperanza de vida promedio en 2,47 años (IC 95% 1,26-
4,17) (16).
La pirfenidona tiene beneficios simila- res en pacientes con función pulmonar ba- sal preservada (CVF igual o mayor de 80%), apoyando el inicio del tratamiento en la FPI temprana (17). Por otra parte, el uso conti- nuo de pirfenidona en pacientes que experi- mentan un descenso igual o mayor de 10% en la CVF al sexto mes de tratamiento, re- sulta en un menor riesgo de deterioro pos- terior en la CVF o muerte (5,9% vs. 27,9%; p=0,009) (18). Estos hallazgos sugieren un efecto potencial del tratamiento continuo con pirfenidona en pacientes con progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento, por lo que la única razón para suspender el tratamiento sería el desarrollo de eventos adversos intolerables (19).
Los eventos adversos derivados del uso de pirfenidona se asocian con la concentra- ción plasmática máxima del medicamento y la frecuencia se reduce luego del sexto mes de tratamiento, a excepción de la fotosensi- bilidad (20,21). Los efectos más frecuentes son gastrointestinales (náuseas 37,6% y dia- rrea 28,1%) y cutáneos (erupción cutánea 25%) (21). Las molestias gastrointestinales podrían mejorar tomando la pirfenidona con las comidas, espaciando la ingesta de cada cápsula y utilizando agentes procinéticos o inhibidores de la bomba de protones (20,22). Sin embargo, tanto el omeprazol como el lanzoprazol son inductores de CYP1A2, por lo que se aconseja usar esomeprazol o panto- prazol (20,22). Para prevenir la fotosensibili- dad los pacientes deben usar protector solar con factor +50 y evitar la exposición a la luz
solar cerca a las horas de consumo del me- dicamento (7,20). Pueden ser necesarias la reducción de la dosis o la interrupción tem- poral por una a dos semanas para el control de los eventos adversos (7,20). La adición de NAC a pirfenidona aumenta la incidencia de fotosensibilidad y parece inducir a una dismi- nución mayor en la CVF (23). Los pacientes con enfermedad más avanzada tienen un ma- yor riesgo de presentar eventos adversos (22).
El nintedanib etanosulfonato fue ori- ginalmente diseñado como un medicamen- to antiangiogénico para el tratamiento del cáncer (4). El nintedanib bloquea el sitio de unión intracelular del ATP de múltiples receptores tirosina cinasa, como el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR) 1, 2 y 3, el receptor del factor de crecimiento fibroblástico 1, 2 y 3 y el recep- tor del PDGF α y β (4,24). La dosis inicial de nintedanib es de 150 mg dos veces al día. Logra concentraciones plasmáticas máxi- mas en 2 a 4 horas luego de la ingesta, tiene una vida media de 9,5 horas y alcanza con- centraciones estables en una semana (7,24). Se metaboliza en el hígado por el citocromo CYP450 y, en menor medida, por CYP3A4 y P-glicoproteína (7,24). Los inhibidores de CYP3A4 o P-glicoproteína como eritromici- na o ketoconazol pueden obligar a una re- ducción de la dosis de nintedanib, mientras que debería evitarse la coadministración de medicamentos inductores de CYP3A4 o P- glicoproteína como carbamazepina, feitoína o rifampicina (7). Se debe tener precaución en pacientes que reciben anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, debido al ries- go potencial de hemorragia que tiene el uso de inhibidores del VEGFR (24).
Tres estudios clínicos controlados con placebo han evaluado la eficacia y seguridad de nintedanib (Tabla II) (25,26). El estudio fase 2 TOMORROW aleatorizó pacientes con FPI a cuatro diferentes dosis de nintedanib (50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, 100 mg dos veces al día y 150 mg dos
veces al día) o placebo (25). La dosis de 150 mg dos veces al día redujo la tasa anual de cambio en la CVF en comparación con el pla- cebo, con una menor incidencia de exacer- baciones agudas y una discreta mejoría en el cuestionario respiratorio de St. George. Los eventos adversos gastrointestinales fue- ron más comunes con la dosis de 150 mg dos veces al día (diarrea 55,3% y náusea 23,5%), así como los eventos adversos que llevaron a la suspensión del tratamiento.
Los estudios INPULSIS-1 e INPULSIS-2 fueron estudios fase 3 paralelos, que evalua- ron el nintedanib 150 mg dos veces al día contra placebo (26). La tasa anual ajustada de deterioro en la CVF fue cerca de la mitad con el uso de nintedanib respecto al place- bo; solo en el INPULSIS-2 hubo un aumento en el tiempo a la primera exacerbación. No se encontraron diferencias en los desenlaces al analizar los datos por edad, sexo, raza, tabaquismo o evidencia de panal de abejas en la tomografía, aunque pareció existir un efecto más pronunciado en la prevención de exacerbaciones en los pacientes con CVF igual o menor de 70% del predicho basal (HR 0,52; IC 95% 0,28-0,99) (27,28). Los pacien-
tes con función pulmonar preservada (CVF mayor de 90%) obtuvieron una tasa similar de disminución de la función pulmonar, su- giriendo que los pacientes en estadios tem- pranos de la enfermedad podrían beneficiar- se del tratamiento (29).
El análisis combinado de los resultados de los estudios TOMORROW e INPULSIS mostró que la tasa anual de cambio en la CVF fue de -112,4 mL/año (2,8%) con ninte- danib y de -223,3 mL/año (6%) con placebo (p<0,0001) (30). El riesgo para la primera exacerbación fue menor con nintedanib (HR 0,53; IC 95% 0,34-0,83), al igual que la mor- talidad durante el tratamiento (HR 0,57; IC 95% 0,34-0,97).
El estudio de extensión abierto de la cohorte TOMORROW reveló que la tasa de cambio anual en CVF con nintedanib 150 mg dos veces al día fue de -125,4 mL/año y con nintedanib 50 mg una vez al día fue de
-189,7 mL/año más allá de las 52 semanas de tratamiento, con una menor proporción de pacientes con exacerbaciones con la dosis más alta (12,9 vs. 25,9%) (31). INPULSIS-
ON, el estudio abierto de extensión de los estudios INPULSIS, incluyó pacientes con CVF igual o menor de 50%, estos pacientes tuvieron un efecto similar en el cambio en la función pulmonar que los pacientes con CVF mayor de 50% (-62,3 vs. -87,9 mL, respecti- vamente) (32). Estos hallazgos sugieren un posible beneficio del tratamiento en pacien- tes con enfermedad grave.
En los estudios INPULSIS entre el 23,7 y el 25,2% de los pacientes tratados con nin- tedanib, abandonaron prematuramente el tratamiento, principalmente por la presen- cia de eventos adversos en 18,8 a 21% de los casos (26). La reducción de la dosis a 100 mg dos veces al día fue necesaria por lo menos una vez durante el seguimiento en 27,9% de los pacientes, debido al desarrollo de even- tos adversos; al finalizar del estudio 76,3% de los pacientes mantuvieron o retomaron la dosis de 150 dos veces al día (26,33).
La hidratación y el uso de loperamida se recomienda para el manejo de la diarrea causada por nintedanib (33). La reducción de la dosis o la interrupción, temporal o de- finitiva, pueden ser necesarias, dependiendo de la gravedad o de la persistencia de los sín- tomas gastrointestinales (33).
Los experimentos clínicos no siempre reflejan la práctica clínica diaria, los pa- cientes seleccionados tienden a tener me- nos comorbilidades y menor gravedad de la enfermedad evaluada. Por ejemplo, a pesar de la alta letalidad de la FPI (alrededor de 20% por año), la mortalidad reportada en los grupos placebo de los estudios de las tera- pias modificadoras de la enfermedad fue tan solo de 2,3 a 7,8% (34). Es necesario tener información de estudios de efectividad que incluyan el espectro total de la población afectada con FPI.
El registro post-mercadeo más grande de pirfenidona, publicado en Japón, repor- tó la experiencia de 1371 pacientes con la dosis recomendada para la población japo- nesa de 1800 mg/día (35). Al final del perio- do de seguimiento, 61,6% de los pacientes tuvo estabilidad en la función pulmonar y un 48,7% descontinuó el tratamiento por pro- gresión de la enfermedad. La mayoría de los pacientes sufrió eventos adversos (64,6%), principalmente gastrointestinales (40,1%), y fotosensibilidad (14,4%).
El estudio PASSPORT, que es un regis- tro de seguridad de pirfenidona de Europa, presentó datos preliminares de dos años de seguimiento con pirfenidona en 530 pacien- tes (34). De 311 pacientes con eventos ad- versos, 85 interrumpieron el tratamiento y una tercera parte de los pacientes requirió ajustes de la dosis.
Un centro en el Reino Unido, publicó la experiencia de 351 pacientes tratados con pirfenidona y 124 pacientes con nintedanib (36). Los pacientes con pirfenidona tenía un promedio basal de CVF de 69% (rango 37- 146%) y DLCO (Capacidad de difusión de monóxido de carbono) de 42% (rango 14- 112%), un 16% tenía enfisema. Setenta y ocho por ciento de los pacientes con pirfe- nidona experimentó eventos adversos, prin- cipalmente gastrointestinales (anorexia 17% y náuseas 15%), requiriendo la interrupción del tratamiento en 20% de los casos. Las razo- nes para el inicio de nintedanib fueron tener una CVF mayor de 80% (55% de los casos), una CVF menor de 50% (10% de los casos), o eventos adversos intolerables con el uso de pirfenidona (27% de los casos). Los pacien- tes con nintedanib, tenían un promedio ba- sal CVF de 81% (rango 35-120%) y DLCO de 44% (rango 13-78%). Los eventos adversos más frecuentes con nintedanib fueron gas- trointestinales (diarrea 24% y náuseas 13%), llevando a la suspensión del medicamento en 19% de los casos o a la reducción de la dosis en 15% de los casos.
En una cohorte de 63 pacientes trata- dos con pirfenidona en Alemania, 85% tuvo eventos adversos, llevando a la descontinua- ción del tratamiento en el 20% de los casos (37). Dentro de esta cohorte, 17% de los pacientes tenía combinación con enfisema y un 30% evidencia ecocardiográfica de hi- pertensión pulmonar. La progresión de la enfermedad y los eventos adversos se vieron más frecuentemente en quienes recibían esteroides o NAC. El programa de uso com- pasivo de nintedanib en Alemania, seleccio- nó 62 pacientes no elegibles para el uso de pirfenidona o con deterioro a pesar de su uso (38). La información de este registro mostró que nintedanib estabilizó la CVF en 63% de los pacientes luego de 6 meses de tratamiento. Los eventos adversos más fre- cuentes fueron diarrea (63%) y pérdida de peso (50%); fue requerida en el 34% de los pacientes la reducción de la dosis y en el 10% la interrupción del tratamiento.
Un centro en Filadelfia, publicó su ex- periencia clínica con 129 pacientes tratados con pirfenidona y 57 con nintedanib (39). Entre los pacientes con pirfenidona los even- tos adversos más comunes fueron náuseas (26,4%) y erupción cutánea/fotosensibilidad (14,7%), mientras que en los pacientes con nintedanib fueron diarrea (52,6%) y náu- seas (29,8%). De los sujetos con pirfenidona 66,7% toleró el medicamento sin reducción de la dosis, en comparación a 52,6% de los sujetos con nintedanib. La discontinuación del medicamento fue necesaria en 20,9% y 26,3% de los casos para pirfenidona y ninte- danib, respectivamente. Respecto a las exa- cerbaciones agudas, hubo una tendencia no significativa a presentar menos casos (10,5 vs. 16,3%) y a tener un tiempo más prolonga- do antes de la primera exacerbación (media de 294 vs. 247 días) con nintedanib.
En general, en Latinoamérica es limi- tada la experiencia de uso de estos medica- mentos por el costo y la disponibilidad de los fármacos, que varía en cada uno de los países
de conformidad con la configuración de cada sistema de salud. Argentina publicó la infor- mación de 47 pacientes del programa de uso compasivo de nintedanib (40). La CVF basal promedio fue de 65,9±19,2% (21,3% de los pacientes tenía una CVF menor de 50%) y la DLCO promedio fue de 38,7±3,1%. Hubo escasos eventos adversos reportados, los más comunes fueron la pérdida de peso (10,6%) y la diarrea (8,5%).
La experiencia de los autores, en las observaciones individuales de los casos tra- tados, es que los eventos adversos se presen- tan en una frecuencia y severidad similar a la reportada en los estudios originales. La mayoría de los pacientes toleran los medi- camentos, siempre que sean instruidos so- bre sus posibles eventos adversos y estos se aborden acorde a las recomendaciones de los fabricantes. Parte de la experiencia de los autores con las terapias modificadoras de la enfermedad se obtuvo al participar en los protocolos de los estudios INPULSIS y ASCEND.
En resumen, los estudios de la vida real muestran que el nintedanib tiene una menor frecuencia de efectos adversos que la reportada en los estudios de eficacia. Aunque la pirfenidona es un medicamento bien tolerado, su descontinuación por in- tolerancia es más común en estudios de la vida real. Es importante destacar que den- tro de estas experiencias, fueron incluidos pacientes con una mayor frecuencia de co- morbilidades y gravedad de la FPI, que por sus características habían sido excluidos de los estudios clínicos. Las experiencias con terapias modificadoras de la enfermedad, muestran que la educación y el apoyo a los pacientes mejoran el manejo de los posibles eventos adversos (36).
Durante el abordaje de las enfermeda- des pulmonares intersticiales, siempre que se documente un patrón histológico o ra- diológico de neumonía intersticial usual, es
imprescindible una búsqueda exhaustiva de causas secundarias. Una vez que el patrón de neumonía intersticial usual se clasifique como idiopático, la prescripción de terapias modificadoras de la enfermedad se reco- mienda como el estándar de tratamiento de la FPI.
La guía de práctica clínica de ATS/ ERS/JRS/ALAT recomienda el uso de pirfe- nidona o nintedanib para el tratamiento de la FPI en pacientes con pruebas de función pulmonar con deterioro leve a moderado, en una recomendación condicional en la que debe considerarse los costos del trata- miento y sus eventos adversos (1). Las guías del National Institute for Health and Care Excellence indican pirfenidona o ninteda- nib para pacientes con CVF entre 50 a 80% del predicho, recomendando suspender el tratamiento si hay evidencia de disminu- ción en la CVF de 10% o más, en cualquier momento dentro de un período de 12 meses (41,42). La guía de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica sugiere el tratamiento en pacientes con CVF igual o mayor de 50% y DLCO igual o mayor de 30% de sus predichos; si el paciente presen- ta deterioro de las pruebas de función pul- monar, debería evaluarse si se continua con el tratamiento, se cambia de medicamento o se combinan los medicamentos, mientras se es referido a un programa de trasplan- te pulmonar (43). La guía de la Asociación Latino Americana de Tórax (ALAT) sugiere el inicio del tratamiento en pacientes con diagnóstico reciente de la FPI, CVF mayor de 50% y DLCO mayor de 35% de sus predi- chos (44). Todas las guías recomiendan no usar inmunosupresores para el tratamiento de la FPI, sin embargo, los pacientes que los han estado recibiendo por largo plazo con tolerancia y estabilización de la enferme- dad, podrían continuar esos tratamientos, aunque sería pertinente considerar un diag- nóstico alternativo al de FPI (1,44).
A la fecha, seis revisiones sistemáticas han realizado comparaciones indirectas en- tre pirfenidona y nintedanib, con distintos
criterios de búsqueda y métodos estadísticos (45–50). En estas revisiones, ambos agentes han demostrado disminuir la tasa de declina- miento en la CVF; la proporción de pacientes que tienen una disminución igual o mayor de 10% en la CVF es similar para ambos me- dicamentos, pero, al analizar la CVF como una variable continua, el nintedanib obtie- ne una menor disminución (OR 0,67; IC 95% 0,51-0,88) (46). El nintedanib también reduce la frecuencia de las exacerbaciones agudas (46,47). Respecto a la mortalidad, solo la pirfenidona tiene un menor riesgo de mortalidad por todas las causas compa- rada a placebo, aunque sin diferencia en la comparación indirecta con el nintedanib (46,49,50). La ausencia de un comparador común limita la validación de los resultados de las comparaciones indirectas; por otro lado, los estudios primarios no fueron dise- ñados para identificar la efectividad de los tratamientos en la mortalidad. A la fecha, ni la pirfenidona ni el nintedanib han demos- trado una clara ventaja entre sí.
El deterioro en la CVF se ha establecido como el desenlace primario en los ensayos clí- nicos, debido a que es fácil de medir, es repro- ducible y se asocia a la mortalidad. Debido a que los criterios de selección para los ensayos clínicos fueron tan estrictos, las muertes regis- tradas fueron pocas, por lo que no fue posible considerar la mortalidad como el desenlace primario. Desenlaces como las admisiones hos- pitalarias, no han sido utilizados como desenla- ce primario a pesar de estar relacionados con un mayor riesgo de muerte (51).
La decisión respecto a cuál tratamiento iniciar debe basarse en los potenciales even- tos adversos, las comorbilidades y las prefe- rencias del paciente. Los gastos generados por estos medicamentos en cada uno de los sistemas de salud deberían tomarse en cuen- ta, por lo que sería ideal tener información local de costo-efectividad de los tratamien- tos para la FPI (52). Por ejemplo, un análisis de costo-efectividad realizado en México en 2015, demostró costo-beneficio a favor de la pirfenidona sobre la triple terapia, mientras
que un análisis comparativo en el sistema pri- vado de salud brasileño en 2017 mostró una mejor relación costo-beneficio de la pirfeni- dona comparada con el nintedanib (53,54).
La eficacia de un régimen de pirfeni- dona/nintedanib es desconocida. Un ensa- yo clínico reciente, evaluó la seguridad y la tolerabilidad de esta combinación y halló que los eventos adversos aumentaron y la concentración plasmática máxima de ninte- danib tendió a ser menor cuando se añadió a pirfenidona (55). El estudio INJOURNEY evaluó la adición de pirfenidona a ninteda- nib durante 12 semanas, los casos de náu- seas y vómitos aumentaron pero no hubo cambios en las concentraciones de ninteda- nib (56). En el análisis exploratorio, la dis- minución en la CVF fue menor en quienes usaron ambos medicamentos (-13,3±17,4 vs. -40,9±31,4 mL).
No existen suficientes datos sobre el uso de estos tratamientos en pacientes con comorbilidades significativas o con pruebas de función pulmonar leve o gravemente com- prometidas. Considerando los criterios de in- clusión de los estudios pivótales, solo un 27% de los pacientes con FPI sería escogido para recibir tratamiento (57). Es necesario ponde- rar los beneficios y riesgos cuando se consi- dere iniciar el tratamiento en individuos que fueron excluidos de los estudios (58). Dado el pronóstico ominoso de la enfermedad, su curso impredecible, la falta de terapias alter- nativas y la ausencia de una razón plausible para sospechar que el tratamiento no es útil en pacientes no incluidos en los estudios, es justificable la opinión de que el tratamiento debería extenderse a todos los pacientes para evitar una mayor progresión (19,52).
El futuro de la FPI involucrará el desa- rrollo de terapias multinivel y terapias per- sonalizadas, acorde a los mecanismos fisio- patológicos desarrollados por cada individuo (59). No obstante, debe señalarse que el ma- nejo de la FPI va más allá del uso de terapias farmacológicas específicas, es necesario ga- rantizar un enfoque de atención integrado y multidisciplinario para los pacientes, por
medio de la evaluación en clínicas especia- lizadas, el manejo de las comorbilidades y la rehabilitación pulmonar, intervenciones que pueden mejorar la calidad de vida y el cuida- do paliativo de los síntomas (60,61).
Ninguno de los fármacos ha demostra- do un beneficio definitivo sobre la morta- lidad en los estudios originales, aunque el análisis conjunto sugiere que pueden mejo- rar la supervivencia de los pacientes con FPI. Sus perfiles de seguridad son aceptables, pero deben tenerse en cuenta los potencia- les eventos adversos al sopesar la decisión de iniciar alguna de las terapias.
El uso de estas terapias en poblaciones no incluidas en los estudios, siempre debe ser individualizado y ajustado a la realidad de cada sistema de salud.
Las terapias modificadoras de la enfer- medad han renovado el panorama de la FPI, sin embargo, son solo una parte de todo el manejo integral que deben recibir estos pa- cientes.
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