Invest Clin 60(4): 283 - 295, 2019 https://doi.org/10.22209/IC.v60n4a03
Biomarcadores del estrés oxidativo
y su asociación con la severidad clínica de pacientes venezolanos con síndrome drepanocítico.
Diego Higuera1,2, Edwina Hergueta3, Narley Estepa3, Emelyn Salazar1,4, Carlos Ibarra1, Karin Pérez1, Belsy Guerrero1, Martha Bravo5 y Ana María Salazar1
1Laboratorio de Fisiopatología, Sección Coagulación, Centro de Medicina Experimental, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. Caracas, Venezuela.
2Laboratorio de Hemoglobinopatías y Talasemias, Banco Municipal de Sangre del Distrito Capital, Venezuela.Caracas, Venezuela.
3Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
4National Natural Toxins Research Center (NNTRC), Texas A & M University, Kingsville, USA. 5Laboratorio de Investigación de Hemoglobinas Anormales, Instituto Anatómico “José Izquierdo”, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.
Palabras clave: Hemoglobina S; síndrome drepanocítico; estrés oxidativo; severidad clínica.
y un incremento significativo de los dienos conjugados en los HbSC, fenotipo severo. Los valores de Hcy, en lo pacientes con HbSS con fenotipos moderado y severo fueron significativamente menores. Los nitritos no mostraron cam- bios. Este estudio evidencia un aumento de algunos biomarcadores de estrés oxidativo en los genotipos HbSS y HbSC, lo que muestra la importancia de su evaluación en pacientes con SD, para tratar de prevenir complicaciones clínicas mediante el tratamiento con antioxidantes.
Biomarkers of oxidative stress and their association with the clinical severity of Venezuelan sickle cell patients. Invest Clin 2019; 60 (4): 283-295
Recibido: 26-11-2018 Aceptado: 16-10-2019
El síndrome drepanocítico (SD) es una entidad clínica asociada a la variante de he- moglobina (Hb) S; su herencia es de carác- ter autosómico recesivo (1,2) y es una de las alteraciones hereditarias más comunes en todo el mundo (1,4-6). Los sujetos homoci- gotos y dobles heterocigotos para la HbS se caracterizan por cursar con un proceso he- molítico crónico asociado a la polimerización de la HbS desoxigenada, que conduce a la deformación del glóbulo rojo, siendo este el factor desencadenante de la fisiopatología de la enfermedad (7,8). Tras la polimerización de la Hb, ocurren una serie de eventos que incluyen: a) incremento de la adherencia de los glóbulos rojos al endotelio disfuncional (9,10), b) expresión de moléculas de adhe- sión (8,10,11), c) liberación de mediadores proinflamatorios, d) activación y recluta- miento de leucocitos (12), e) activación de la coagulación sanguínea, f) hiperproducción de moléculas altamente oxidantes conocidas como especies reactivas de oxígeno (ERO) y especies reactivas de nitrógeno (ERN). Estos procesos moleculares, celulares y biofísicos se combinan para promover el desarrollo de diversos procesos patológicos como inflama- ción, disfunción endotelial (13-16) y manifes- taciones de alteraciones multiorgánicas con crisis dolorosas, complicaciones trombóticas, síndrome torácico agudo, hipertensión pul- monar y accidentes cerebrovasculares, entre otros (4,8,13-15).
Se estima que el 5% de la población mundial es portadora de alguna mutación en los genes de la Hb, destacando la talasemia y SD (17,18). En Venezuela, la frecuencia del portador de la mutación de la Hb S varía entre 0 y 7% (19-21). La incidencia del SD en conjunto con sus graves complicaciones clínicas, la baja calidad y expectativa de vida, que oscila entre los 42 a 58 años aproxima- damente, hace de este síndrome un tema de gran impacto social.
En el SD la elevada producción de ERO y ERN, es causada por diversos mecanismos;
tales como: niveles excesivos de hemoglobi- na libre con acción catalítica sobre las reac- ciones oxidativas; daño recurrente por la is- quemia-reperfusión; estado proinflamatorio crónico y alta oxidación de la HbS (8-10,15, 22-23), lo que puede ocasionar un efecto ne- gativo sobre proteínas, lípidos y ácidos nu- cleicos. Los eritrocitos de los pacientes sue- len exhibir peroxidación lipídica y oxidación de grupos tiólicos. A su vez, los sistemas de defensa antioxidante se ven afectados y/o no son lo suficientemente eficaces para neu- tralizar la excesiva producción de especies oxidantes, lo que induce los procesos pato- lógicos antes mencionados (22,23). La acu- mulación de ERO y ERN es una característi- ca relevante en el SD y favorece la hemólisis intravascular, el ciclo isquemia-reperfusión que exacerba los procesos fisiopatológicos y la aparición de complicaciones de la en- fermedad, de allí la importancia de realizar estudios de potenciales biomarcadores que permitan dilucidar mecanismos de la enfer- medad, para un mejor seguimiento clínico y, a su vez, orientar en la implementación de nuevos tratamientos.
Este estudio incluyó una población de 24 pacientes venezolanos con SD, que acu- dieron a la consulta de Hematología del Ban- co Municipal de Sangre del Distrito Capital (BMSDC), mayores de 18 años, que no reci- bían suplementos con carotenoides, vitami- nas E y C. Tampoco recibían hidroxiurea ni quelantes de hierro, al momento de la toma de muestra. Se excluyeron pacientes en pe- riodo de gestación, con enfermedades auto- inmunes, cuadros infecciosos recientes, o que presentaran crisis dolorosas al tomar la muestra. El grupo control estuvo compren- dido por 23 personas aparentemente sanas, venezolanas, comparables en edad y sexo al grupo experimental, que acudieron como voluntarios al Laboratorio de Fisiopatología, Sección Coagulación, del Instituto Venezola- no de Investigaciones Científicas.
Esta investigación se realizó bajo los principios de la Declaración de Helsinki y los procedimientos fueron aprobados por el Co- mité de Bioética del BMSDC. Las muestras de sangre y la información clínica, se recolec- taron posterior a la aceptación del consenti- miento informado por cada participante.
Las determinaciones del estudio se rea- lizaron con 10 mL de sangre venosa de pa- cientes y controles, las cuales se obtuvieron a través de una punción venosa en el ante- brazo. Se colocaron 3 mL de sangre en un
la secuenciación de los tres exones del gen beta-globina (datos no mostrados).
Con respecto al fenotipo, tomando en cuenta los criterios más utilizados en la li- teratura (22, 24-26) y el de los médicos tratantes de la enfermedad del BMSDC, los pacientes fueron agrupados en los fenotipos leve, moderado o severo, según el número de crisis dolorosas por año (CD/a) y la pre- sencia de complicaciones graves como acci- dente cerebro vascular (ACV), síndrome de tórax agudo (STA), complicaciones pulmo- nares, cardíacas y/o falla renal. El grupo leve incluyó pacientes que presentaron entre 0 y
2
tubo con anticoagulante EDTA K
para la ob-
2 CD/a, el moderado entre 3 y 5 CD/a y el
tención del plasma y el resto en tubos sin anticoagulante para la obtención del suero.
La cuantificación de Hb, el recuento de glóbulos rojos, hematocrito e índices hema- timétricos, se realizaron mediante el autoa- nalizador Coulter LH 750 (Bekman Coul- ter, USA).
Las fracciones de Hb y sus variantes fue- ron estudiadas por el método de electroforesis capilar, mediante el autoanalizador MiniCap (Sebia, Francia). Las hemoglobinas presentes en cada muestra fueron separadas a través del sistema automatizado de electroforesis capilar, detectada espectrofotométricamen- te a 415 nm e identificadas según el patrón electroforético establecido por el fabricante. El control de calidad fue realizado con con- troles comerciales normales y patológicos a concentraciones conocidas de las diferentes hemoglobinas normales y variantes.
Los pacientes se agruparon según los siguientes criterios: genotipo y fenotipo clí- nico. La clasificación genotípica se realizó tomando en cuenta el estudio de las varian- tes de hemoglobina, posteriormente estos resultados fueron confirmados a través de
severo con ≥ 6 CD/a. Aquellos pacientes con alguna complicación grave, independiente de las CD/a fueron considerados dentro del fenotipo severo.
Su determinación se realizó mediante el método de Folch (27) y fue medido en un espectrofotómetro de luz ultravioleta (Spec- tronic, Genesis, USA) a 233 nm; los resulta- dos fueron reportados en µM/g.
Se cuantificaron por el método de Bege y Aust (28). La concentración de los TBARS se calculó por medio del coeficiente de ex- tinción de 1,56x105 M-1 cm-1 y se expresó en nmol/mL.
Se cuantificaron mediante la reacción de Griess (29) en un lector de microplacas de ELISA (Tecan-Sunrise, USA). La concen- tración de nitritos séricos se obtuvo a partir de una curva de calibración; se utilizó como patrón nitrato de potasio y se expresó en
µmol/L.
La determinación se realizó por el mé- todo de García (30), con algunas modifica- ciones. La separación de los derivados de sal de amonio de ácido 7-Fluorobenzofurazan-
4-sulfónico (SBD-F) se realizó por medio de una Cromatografía Líquida de Alta Resolu- ción (CLAR) modelo brize binarium (Wa- ters, USA), con una columna C18 Supelco (Sigma-Aldrich, USA), en condiciones iso-
la Tabla I, de los cuales15 presentaron el ge- notipo HbSS, 6 pacientes con HbSC y 3 con HbSβtal.
En el grupo de pacientes se estimó la frecuencia de transfusiones, hospitalizacio-
cráticas con tampón KH PO
50 mM, pH 2,3
nes y crisis dolorosas por año, así como el
2 4
3
con CH CN en proporción 98:2. La detec-
ción de homocisteína (Hcy) se realizó con un detector fluorescencia que captó la señal del compuesto Hcy-SBD-F a 516 nm después de una excitación a una longitud de onda de 386 nm (29) y fue expresado en mM. Para la calibración del método se utilizó un están- dar de cisteamina.
Los resultados fueron expresados como la media ± la desviación estándar. El análisis estadístico se realizó por medio de la prueba t de Student, ANOVA seguido de un test de múltiples comparaciones (Tukey), emplean- do el software GraphPrisma. El nivel de sig- nificancia definido para este estudio fue de un valor de p<0,05 en todos los análisis.
La clasificación por genotipo de los 24 pacientes con SD estudiados se muestra en
porcentaje de eventos clínicos que en algún
momento comprometieron su vida. De esta forma, se obtuvo una media general de 4 cri- sis dolorosas y 3 transfusiones por año. El 12% de la población presentó alguna afec- ción neurológica, un 18% lesiones articu- lares y trombóticas, así como un 14% afec- ciones renales y ulceraciones en miembros inferiores (Fig. 1).
Los genotipos de los pacientes se agru- paron según el grado de severidad de la en- fermedad o fenotipo, en leve, moderado y se- vero. Del total de pacientes con el genotipo HbSS, el 47% manifestó un fenotipo severo, seguido de un 33% del moderado y un 20% del leve. Por su parte, la población con HbSC se agrupó en 50% severo y 50% leve.
Los parámetros hematológicos se muestran en la Tabla II. Con respecto al gru- po control, se observaron diferencias signifi- cativas en algunos parámetros, destacándo- se los pacientes con HbSS, quienes tenían disminuidos la Hb y el hematocrito (HTO), y aumentados el Volumen Corpuscular medio
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Y HEMOGLOBINA EN GRUPO CONTROL Y PACIENTES CON SD.
Genotipo Edad
Sexo Hb A
Hb A2
Hb F (%) Hb S (%) Hb C (%)
(años) F M
(%)
(%)
Control HbAA (n= 23)
33 ± 7 13 10 97,5 ± 0,2 2,5 ± 0,2 0 - -
Pacientes HbSS (n= 15)
68,2 %
36 ± 11 11 4 8,4 ±17,2
*
2,1 ± 0,5 11,1 ± 8,1
**
77,9 ±16,3 -
*
HbSC (n= 6)
22,7 %
28 ± 9 3 3 0 3,0 ± 1,2 2,2 ± 0,8
**
52,8 ± 3,0
*
42,0 ±2,5
*
HbSβtal (n= 3)
9,1 %
31 ± 3 0 3 0 4,2 ± 0,4
*
29,6 ± 6,2
**
66,3 ± 5,9 -
*
Datos representan la media ± la desviación estándar y frecuencia absoluta (para la distribución de casos por sexo)
*p<0,05 vs controles. ** p<0,05 vs genotipos de la enfermedad.
PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS EN GRUPO CONTROL Y PACIENTES CON SD
Genotipos | Hb (g/dL) | Hto (%) | VCM (fL) | CHCM (g/dL) | HCM (pg) |
Control HbAA (n=23) | 13,9 ± 1,0 | 41,8 ± 3,2 | 89,8 ± 3,9 | 33,6 ± 0,6 | 30,2 ± 1,4 |
Pacientes (n=22) | 9,0 ± 2,0 * | 26,4 ± 6,6 * | 91,0 ±11,1 | 33,6 ± 1,0 | 30,6 ± 4,2 |
HbSS (n=15) 68,2 % | 7,6 ± 1,5 * | 21,7 ± 4,5 * | 96,8 ± 12,0 * | 34,1 ± 1,2 | 33,0 ± 4,1 * |
HbSC (n=6) 22,7 % | 12,0 ± 1,8 | 36,5 ± 6,3 | 76,6 ± 7,1 * | 33 ± 0,7 | 25,2 ± 2,2 * |
HbSβtal (n=3) 9,1 % | 11,7 ± 0,1 * | 36,6 ± 0,4 | 82,9 ± 6,2 | 32 ± 0,2 * | 26,5 ± 1,9 * |
Datos representan la media ± la desviación estándar. *p<0,05 vs controles.
(VCM) y la Hemoglobina Corpuscular media (HCM). La Concentración de Hemoglobina Corpuscular media (CHCM) se encontró dis- minuida solo en el grupo con HbSβtal.
Con respecto al estudio de paráme- tros de estrés oxidativo, la concentración de dienos conjugados, en relación al con- trol (9,49 ± 2,56 µM/g), los pacientes con SD presentaron valores significativamente
mayores en el grupo HbSC (16,43 ± 6,57
µM/g; p<0,05), encontrándose significancia en el fenotipo severo (21,07 ± 3,71µM/g; p<0,05) (Fig. 2).
La concentración de los TBARS, en rela- ción al grupo control (0,77 ± 0,18 nmol/mL) se encontró significativamente más elevada (p<0,05) en los pacientes HbSS con fenotipo severo (1,05 ± 0,22 nmol/mL) (Fig. 3).
La concentración de Hcy, en relación al grupo control (9,43 ± 1,80 µM), fue signifi- cativamente menor (p<0,05) en los pacien- tes HbSS (6,97 ± 2,20 µM), con los fenoti- pos moderado y severo (7,26 ± 1,86 y 5,07
± 0,74 µM, respectivamente) (Fig. 4).
La concentración de nitritos séricos, en todos los genotipos y fenotipos evaluados fue similar a la del grupo control (22,84 ± 6,63
µmol/L), (p>0,05).
Reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estiman que aproximada- mente 5% de la población mundial es porta- dora de genes causantes de alteraciones de la Hb y cada año nacen más de 300.000 ni- ños con hemoglobinopatías graves, siendo la más frecuente el SD (11,31). Los individuos con enfermedad drepanocítica se caracteri-
zan por manifestar cuadros de anemia y una gran diversidad de complicaciones clínicas que limitan sus condiciones y calidad de vida. Las altas tasas de morbilidad se deben a que gran parte de esta población tiene un estilo de vida limitado por los múltiples fac- tores genéticos y ambientales que fomentan el desarrollo de su fisiopatología (32).
En el grupo de pacientes venezolanos con SD incluidos en este estudio, se obser- vó la HbSS como el genotipo más frecuen- te, seguido de HbSC y HbSβtal; estos datos concuerdan con un estudio retrospectivo en Venezuela (21) en el cual se identificaron ge- néticamente a más de 1.000 pacientes con SD, durante un periodo de casi 20 años. De igual manera se reportaron resultados simi- lares en una revisión de hemoglobina S en Venezuela (20). La distribución genotípica de la enfermedad ha sido reportada en pa- cientes de la isla de Cuba (32) y en pacientes del continente americano (33).
Se ha descrito que los pacientes con los genotipos HbSS y HbSβtal desarrollan estados de anemia crónica más severos en comparación a los heterocigotos compues- tos HbSC (33,34). En el presente trabajo se evidenció una menor concentración de Hb, en los pacientes con genotipo HbSS, con res-
pecto al control y a los otros genotipos. En comparación al grupo con genotipo HbSC, los pacientes HbSβtal mostraron anemia leve. Resultados similares fueron reportados previamente (32), incluyendo a pacientes con HbSC procedentes de diversos países de África (35). Los pacientes con genotipos HbSS y HbSβtal generalmente tienen un pro- ceso hemolítico más severo y un tiempo de vida media menor de sus eritrocitos, debido a que la mayor parte de su Hb es HbS, a dife- rencia de los pacientes con genotipos HbSC, siendo la hemoglobina C una variante que genera una hemoglobinopatía menos severa y que no polimeriza. Sin embargo, en los pa- cientes HbSC se observaron alteraciones im- portantes en los parámetros de estrés oxida- tivo y este podría ser un factor determinante para la presentación de complicaciones de la enfermedad.
Los criterios empleados para la clasifi- cación de los pacientes con SD en los fenoti- pos severo, moderado y leve, fueron similares a los utilizados por Rusanova y su grupo de trabajo (22), quienes consideraron el núme- ro de crisis dolorosas por año y la aparición de complicaciones clínicas como criterios para establecer los grados de severidad. La aparición de diversas manifestaciones clíni-
cas en el SD incrementa el riesgo de hospi- talización (1,12,31,36). Las complicaciones que llevan a la hospitalización están asocia- das a los permanentes estados de hemólisis y a los procesos vaso-oclusivos (36), eventos que pueden estar relacionados a un mayor estrés oxidativo y a alteraciones hemostá- ticas (36,37). En este sentido, en una revi- sión asociada al SD y el sistema hemostático (38), encontraron alteraciones en diferentes componentes de la hemostasia; entre estas; las asociadas a la función coagulante, que in- cluyen aumento de la expresión de proteínas de adhesión, incremento de la expresión del factor tisular (FT) en micropartículas deriva- das de varios tipos de células y disminución de las proteínas C y S, que favorecen la apari- ción de manifestaciones trombóticas.
2
En el SD, la formación de ERO y ERN están asociadas a diversos procesos fisiopa- tológicos de la enfermedad, incluyendo la auto-oxidación de la HbS en condiciones de hipoxia (7,8), lo que induce la producción de grandes cantidades de anión superóxi- do (O –), a partir del cual se generan otras
ERO como el peróxido de hidrógeno (H O ).
vascular, lo que conduce a la liberación de arginasas y de Hb hacia la circulación, que contribuyen con la disminución de la biodis- ponibilidad del ON. Sin embargo, el exceso de ERO y ERN pueden incrementar la bio- disponibilidad del ON, ya que estos pueden inducir la expresión de la enzima iNOS y fa- vorecer la síntesis de ON (40-42). Además, se ha descrito en el SD un estado de disfun- ción endotelial similar a la descrita en indi- viduos con enfermedades arteriales corona- rias y ateroesclerosis, caracterizada por una respuesta limitada a la inhibición de NOS, lo que finalmente contribuye a la vasculopatía que se desarrolla en el SD (43).
En la presente investigación no se en- contraron diferencias significativas entre pa- cientes y controles en relación al ON. Esto puede deberse a que los mecanismos men- cionados que modulan la biodisponibilidad de ON se encuentran en un aparente equi- librio y pueden compensarse entre sí, sin observarse una variación en los valores nor- males de ON (42,44,45). Asimismo, los re- sultados obtenidos pueden deberse a que los
individuos con el genotipo HbSC y HbSβtal
2 2
Adicionalmente, los reiterados procesos de
hemólisis, liberan hemoglobina al plasma y saturación de las proteínas transportadoras,
presentaron concentraciones de Hb más ele-
vados que el genotipo HbSS, lo que puede indicar un proceso hemolítico más leve en
lo que induce la reacción del H O
con hie-
estos pacientes, que a su vez disminuye la
2 2
rro del grupo hemo en estado ferroso (Fe2+),
produciendo anión hidroxilo (OH-) a través de la reacción de Fenton, un potente agente oxidante. No obstante, el ON puede evitar di- cha formación al ejercer un rol antioxidante, siempre y cuando la cantidad de ERO no ex- ceda su concentración, dado que el ON pue- de reaccionar con las ERO y formar ERN (6, 12, 14,23).
Se ha descrito que los radicales libres, como el anión superóxido, son capaces de reaccionar con el ON y generar especies re- activas como el peroxinitrito (ONOO-), las cuales están involucradas en la peroxidación lipídica y promueve el daño oxidativo en ór- ganos y tejidos (39). Asimismo, se ha repor- tado en individuos homocigotos con SD que las ERN pueden favorecer la hemólisis intra-
liberación a la circulación sanguínea de ar-
ginasas y Hb que puedan modular negativa- mente la biodisponibilidad del ON.
El incremento de las ERO y ERN deriva- das de las diversas fuentes en el SD, ocasio- nan la oxidación de los ácidos grasos poliin- saturados presentes en la membrana celular de los eritrocitos y conduce a la formación de productos de la peroxidación lipídica como son los dienos conjugados, hidroxipe- róxidos y malondialdehído (MDA) (46). En el presente estudio, la peroxidación lipídica se determinó mediante dos biomarcadores, dienos conjugados como representante de la fase inicial de este proceso, los cuales surgen tras el reordenamiento de los dobles enlaces del radical lipídico formado por acción de la especie reactiva iniciadora, y MDA mediante
la determinación de TBARS, uno de los pro- ductos finales de la peroxidación lipídica, el cual se forma principalmente por la descom- posición de los peróxidos de los ácidos gra- sos con tres o más dobles enlaces y también durante el metabolismo de ácido araquidóni- co para la síntesis de prostaglandinas (47).
Los valores de los dienos conjugados, en relación a los controles, se observaron más elevados en los pacientes con genotipo HbSC, en el fenotipo severo; sin embargo, este marcador no se encontró elevado en los pacientes SS con fenotipo severo. Cabe destacar que la fisiopatología del SD es muy compleja y participan muchas variables ge- néticas, bioquímicas e inmunológicas deri- vadas de los procesos fisiopatológicos y del estado inflamatorio crónico, así como cual- quier otra patología subyacente que puedan presentar los pacientes como hipertensión, diabetes, dislipidemias, entre otras, así como el daño orgánico producido por las complica- ciones de la enfermedad. Este hallazgo en el genotipo HbSC puede estar relacionado con el mayor número de complicaciones graves que manifiestan este grupo de los pacien- tes, presentando un mayor estado de estrés oxidativo que puede inducir más complica- ciones y empeorar su condición clínica. Este marcador ha sido utilizado en patologías de origen endocrino (46), enfermedad corona- ria (47) y en preeclamsia (48), donde se ha observado que el incremento de la peroxi- dación lipídica, específicamente de dienos conjugados, es un factor determinante en la fisiopatología de estas enfermedades.
La evaluación de la etapa final del pro- ceso de peroxidación lipídica, a través de TBARS, demostró que los pacientes homo- cigotos para la HbSS del fenotipo severo tienen un mayor grado de oxidación, lo que permite relacionar la severidad con el gra- do de peroxidación lipídica. Otros investiga- dores han obtenido resultados similares de TBARS en el SD (22,49).
La hiperhomocisteinemia está asocia- da con la deficiencia de folatos, vitaminas
B
12
12 6
6
y B . En diversos estudios el incremen- to de la concentración plasmática de Hcy se ha asociado con complicaciones vasculares (50,51). No obstante, en esta investigación, con respecto al control, en ninguno de los genotipos del SD se observaron aumentos significativos de Hcy; por el contrario, se en- contró una disminución significativa en los casos con genotipo HbSS y fenotipo modera- do. Podemos relacionar estos resultados con un estudio realizado en pacientes con SD en Curazao (52). Si bien durante el presente estudio no se determinó la concentración del ácido fólico ni de las vitaminas B y B , se puede inferir que la concentración plas- mática de Hcy de los pacientes incluidos en el presente estudio puede estar relacionada al hecho de que todos tenían indicada una terapia con suplemento de ácido fólico, adi- cionalmente el 32% consumía también com- plejo de vitamina B.
Los hallazgos del presente estudio, sugieren un mayor estrés oxidativo en los pacientes con SD con fenotipo severo, lo que cual favorece la disfunción endotelial, la vasculopatía y exacerba el proceso fisio- patológico que involucra hemólisis crónica y vaso-oclusión, factores que promueven la aparición de complicaciones propias de la enfermedad. El estudio de parámetros re- lacionados al estrés oxidativo aporta a la evaluación de los diferentes de grupos de pacientes y pueden permitir un mejor pro- nóstico de la evolución y la presentación de complicaciones de la enfermedad. Esta in- vestigación es pionera en el estudio de pe- roxidación lipídica en el SD. Para ampliar la información obtenida, se sugiere continuar con la evaluación del estado de estrés oxi- dativo en pacientes venezolanos con SD y su asociación con la enfermedad. Estos resulta- dos podrían ayudar a la implementación de nuevas estrategias terapéuticas, asociadas con la disminución del estrés oxidativo como una medida de prevención de complicacio- nes clínicas y, de esta manera, mejorar la ca- lidad de vida de estos pacientes.
Los autores desean mostrar su agrade- cimiento a la MSc. Zoila Carvajal del IVIC; a todo el personal de la consulta de hemato- logía, del Laboratorio de Hematología y el Laboratorio de Hemoglobinopatías del Ban- co Municipal de Sangre del Distrito Capital; como también a la Dra. Fátima Garcés de la Universidad Central de Venezuela, por el apoyo técnico y asesoramiento recibidos.
Este estudio ha sido financiado por el Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC) y por el Banco Municipal de Sangre del Distrito Capital (BMSDC).
345-367.
Accelerated autooxidation and heme loss
due to instability of Sickle hemoglobin. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:237−241.
175-183.
302-310.
Saraf L, Molokie R, Nouraie M, Sable C, Luchtman-Jones L, Ensing G, Campbell A, Rana S, Niu X, Machado R, Gladwin M, Gordeuk V. Differences in the clinical and genotypic presentation of sickle cell disea- se around the world. Paediatr Respir Rev 2014; 15: 4–12.
865.
625.
Elias D, Rocha L, Cavalcante M, Pedrosa A, Justino I, Gonçalves R. Correlation of low levels of nitrite and high levels of fetal hemoglobin in patients with sickle cell di- sease at baseline. Rev Bras Hematol Hemo- ter 2012; 34:265-269.
608.