https://doi.org/10.52973/rcfcv-e34330
Recibido: 02/10/2023 Aceptado: 15/01/2024 Publicado: 17/03/2024
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Revista Científica, FCV-LUZ / Vol. XXXIV, rcfcv-e34330
RESUMEN
Perú es considerada una zona hiperendémica de fasciolosis con una
prevalencia entre 6,7 a 47,7% (promedio 24,4%) en humanos. En esta
zona, la ecacia del Triclabendazol en bovinos es solo del 25,2%, por
ello la presencia de cepas resistentes está ampliamente distribuida.
El problema se acentúa por ser una enfermedad zoonótica. Además,
el Triclabendazol es el único fármaco ecaz contra las distintas
formas del parásito. Las catepsinas L y B están involucradas en la
migración, nutrición, reproducción y evasión de la respuesta inmune
y supervivencia de Fasciola hepatica. Al analizar el proceso en el que
el virus SARS–CoV–2 ingresa a la célula, se requiere la presencia
de proteasa de serina celular de transmembrana 2 (TMPRSS2) y
catepsina L/B (CTSL); donde TMPRSS2 activa la glicoproteína S
viral para fusionar la célula con la membrana viral, mientras que la
glicoproteína S viral es activada por CTSL, lo que permite la fusión
de la membrana endosómica y viral, que el virus infecte a la célula
hospedadora es preocupante para estimar el posible efecto que
podría generar en poblaciones infectadas con F. hepatica debido
a que se necesita una coinfección existente, como resultado del
aumento sistémico de las catepsinas L/B secretadas por este parásito
y la supervivencia dentro del hospedador denitivo, posiblemente
estas poblaciones se vuelvan más susceptibles a la infección viral
por coinfección con el parásito; haciendo un llamado a la comunidad
cientíca para identicar alternativas de control de parásitos y no
tener un problema asociado a corto plazo.
Palabras clave: Fasciola hepatica, catepsinas L/B, entrada y
replicación viral, SARS–CoV–2, COVID–19
ABSTRACT
Peru is considered a hyperendemic zone of fasciolosis with a prevalence
between 6.7 and 47.7% (average 24.4%) in humans. In this area, the
efficacy of Triclabendazole in cattle is only 25.2%, therefore the
presence of resistant strains is widely distributed. The problem is
accentuated by being a zoonotic disease. In addition, Triclabendazole
is the only effective drug against the different forms of the parasite.
Cathepsins L and B are involved in the migration, nutrition, reproduction,
and evasion of the immune response and survival of Fasciola hepatica.
When analyzing the process in which the SARS–CoV–2 virus enters
the cell, the presence of cellular transmembrane serine protease 2
(TMPRSS2) and Cathepsin L/B (CTSL) is required; where TMPRSS2
activates viral S–glycoprotein to fuse the cell with the viral membrane,
whereas viral S–glycoprotein is activated by CTSL, allowing viral and
endosomal membrane fusion, virus infecting the host cell is of concern
to estimate the possible effect that it could generate in populations
infected with F. hepatica because an existing coinfection is needed,
as a result of the systemic increase of the Cathepsins L/B secreted
by this parasite and the survival within the denitive host, possibly
these populations are become more susceptible to viral infection by
co–infection with the parasite; calling on the scientic community
to identify parasite control alternatives and not have an associated
problem in the short term.
Key words: Fasciola hepatica; cathepsins L/B; viral entry and
replication; SARS–CoV–2; COVID–19
¿Puede la Fasciola hepatica modular la gravedad del COVID–19?
Can Fasciola hepatica modulate the severity of COVID–19?
Comunicación Corta
Marco Cabrera–Gonzalez
1
, Carlos Quilcate–Pairazamán
2
, Medali Cueva–Rodríguez
1
*
1
Instituto Nacional de Innovación Agraria, Estación Experimental Baños del Inca, Laboratorio de Biotecnología en Sanidad Animal. Baños del Inca, Cajamarca, Perú.
2
Instituto Nacional de Innovación Agraria, Dirección de Desarrollo Tecnológico Agrario. La Molina, Lima, Perú.
Autor para correspondencia: mcuevar@unc.edu.pe
Fasciola hepatica en el COVID-19/ Cabrera-González y cols.________________________________________________________________________
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INTRODUCCIÓN
Los parásitos pueden inuir en el curso de la infección por COVID–19
como factores de riesgo [1]. Las enfermedades emergentes y
desatendidas constituyen un desafío de salud pública en el mundo
y particularmente en Perú [2], donde los parásitos zoonóticos se
encuentran ampliamente distribuidos afectando a ovinos (Ovis
aries) y bovinos (Bos taurus), pero también a humanos [3, 4, 5, 6,
7]. La fasciolosis, causada principalmente por Fasciola hepatica y
Fasciola gigantica, es una enfermedad zoonótica del ganado distribuida
globalmente [8], en zonas templadas y tropicales. La creciente
demanda de proteínas tiene el potencial de facilitar la translocación
de parásitos de áreas endémicas a áreas no endémicas, debido a la
salida de animales de un país a otro sin ningún control sanitario. Tal
es el caso en el sudeste asiático, donde el comercio de ganado de
países endémicos de F. hepatica a China y Vietnam puede ser la causa
de la detección de formas híbridas o introgresadas de F. hepatica [9].
Ambas especies están ampliamente distribuidas en el ganado de
África, siendo incluso coendémicas en provincias de Sudáfrica, como
KwaZulu–Natal y Mpumalanga [10]. En cuanto a la fasciolosis humana,
las principales zonas endémicas están presentes en Oriente Medio,
Sudeste Asiático, América Latina [11] y Europa es incidental hasta el
momento. En humanos, este parásito puede ser altamente patógeno
y tiene implicaciones para la salud y el bienestar de las personas
infectadas; sin embargo, en los animales, las infecciones suelen ser
subclínicas, pero si no se diagnostican, provocan importantes pérdidas
de producción [12]. Además, los datos epidemiológicos emergentes de
la cuenca del Amazonas en América del Sur no respaldan la sugerencia
de una disminución de la gravedad de la enfermedad en las regiones
endémicas de helmintos. Esta región se ha visto fuertemente afectada
por la ola pandémica en expansión del Síndrome Respiratorio Agudo
Severo Coronavirus 2 (SARS–CoV–2) [13].
En Perú, las áreas endémicas se encuentran principalmente en
lugares de altura como los valles de Cajamarca y Mantaro [14, 15].
En Cajamarca, la prevalencia en humanos oscila entre 6,7 a 47,7%
(promedio 24.4%), afectando principalmente a mujeres con una carga
entre 24 a 864 huevos por gramo de heces[16]. Los factores de riesgo
que afectan a la población son vivir con ganado, comer Nasturtium
ocinale y masticar pasto [17].
Uno de los factores limitantes para el control de la enfermedad ha
sido el desarrollo de resistencia antihelmíntica, fenómeno descrito
principalmente en el ganado debido al mal uso de medicamentos. En
Perú, la ecacia del Triclabendazol en bovinos es solo del 25,2% [18].
Un problema asociado con el fracaso terapéutico del Triclabendazol en
bovinos es la alta incidencia de fasciolosis en humanos en la misma área.
Teniendo en cuenta que el Triclabendazol es el fármaco de elección en
el tratamiento humano, existe el riesgo de que poblaciones parasitarias
resistentes seleccionadas en el ganado infecten a los humanos [11].
F. hepatica y sus hospedadores mantienen interacciones
inmunológicas complejas, considerando que el parásito polariza
la infección hacia una respuesta inmune Th2/Treg, y al mismo
tiempo suprime las respuestas Th1/Th17, el parásito es capaz de
modular la respuesta inamatoria para permitir su supervivencia
dentro del hospedador [19, 20]. La respuesta Th2 presenta un perl
de citoquinas caracterizado por la presencia de IL–4, IL–5 e IL–10
pero poco o nada de IFN–γ [21]. Además, F. hepatica al infectar a sus
diferentes hospedadores secreta un conjunto de proteasas, entre
ellas las catepsinas L y B, que representan las principales enzimas
de los productos de excreción/secreción [22, 23].
Durante la infección, los helmintos patógenos expresan otras
enzimas como cisteína peptidasas similares a la papaína, denominadas
catepsinas, que tienen funciones importantes en la virulencia,
incluida la entrada al huésped, la migración tisular y la supresión de
las respuestas inmunitarias del hospedador [24]. Especícamente,
la familia de proteasas de cisteína catepsina L es capaz de reducir
la respuesta efectora mediada por anticuerpos [25, 26]. En
consecuencia, cuando F. hepatica infecta a humanos, la respuesta
inmune está muy condicionada por la presencia de estas infecciones
por helmintos [27].
Las infecciones por helmintos se encuentran entre las enfermedades
infecciosas más comunes en los países subdesarrollados. Los
helmintos suprimen las respuestas inmunitarias del huésped y,
en consecuencia, mitigan la ecacia de la vacuna y aumentan la
gravedad de otras enfermedades infecciosas. Las coinfecciones por
helmintos podrían suprimir la respuesta inmunitaria ecaz contra el
SARS–CoV–2 en la etapa inicial de la infección y podrían aumentar la
morbilidad y la mortalidad de la COVID–19 [28].
MATERIALES Y MÉTODOS
Los datos en relación a que si la Fasciola hepatica puede modular
la gravedad del COVID–19 fueron obtenidos de base de datos de
revistas indexadas de alto impacto. Para lo cual, se utilizó la revisión
bibliográca como metodología. La búsqueda de cada una de la
información se realizó en distintas bases de datos electrónicas como.
Scielo, Web of Science, Scopus (Elsevier), PubMed, ScienceDirect
(Elsevier). Para la elección de cada una de las fuentes de información
fueron considerados artículos relacionados a investigaciones de
revisión de literatura y reportes de casos tanto en español e inglés.
Se utilizó el operador boléano AND y OR. Los términos clave que
se utilizaron en la búsqueda de las distintas investigaciones en las
bases de datos fueron: COVID–19, pandemia, Fasciola hepatica, zonas
endémicas, catepsina. Finalmente, en las diferentes bases de datos
se emplearon los límites de búsqueda “abstract” y “full text”.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Coronavirus
El virus SARS–CoV–2 es el causante de la enfermedad coronavirus
2019 (COVID–19) y es el agente infeccioso responsable de la pandemia
que estuvo afectando a todo el planeta durante los años 2020 y 2021.
Desde que se identicaron los primeros casos en Wuhan, China, el
17 de noviembre de 2019, la infección se propagó rápidamente y fue
declarada pandemia el 11 de marzo de 2020 [1, 29, 30]. Este virus
zoonótico está relacionado con el virus del Síndrome Respiratorio
Agudo Severo – SARS–CoV [31] y el virus del Síndrome Respiratorio de
Oriente Medio – MERS–CoV [32], lo que representa un grave problema
de salud pública mundial [33]. Durante la infección, la proteína S del
SARS–CoV–2 juega un papel clave en el reconocimiento del receptor
y el proceso de fusión de la membrana celular. Esta proteína S está
constituida por dos subunidades, S1 y S2.
Introducción de SARS–CoV–2 en la célula
La introducción del coronavirus SARS–CoV y SARS–CoV–2 en
la célula se produce a través de un receptor celular que incluye
el receptor humano de la enzima convertidora de angiotensina 2
(ACE2), que es la proteína de unión en la membrana celular [34]. La
proteína ACE2 se expresa en pulmones, corazón, riñones e intestino
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[35]. Por otro lado, la glicoproteína S del SARS–CoV–2 se une a la
ACE2, mostrando una anidad más cercana en comparación con la
glicoproteína S del SARS–CoV [36]. Esta glicoproteína S del SARS–
CoV2 se subdivide en subunidad 1 y subunidad 2 [35].
Es importante mencionar que cuando el virus ingresa a la célula
hospedadora, requiere la presencia de proteasas como la serina
transmembrana y la catepsina L, codicadas por los genes TMPRSS2
y CTSL, respectivamente; TMPRSS2 activa la glicoproteína S viral a
través de la fusión celular. Por tanto, la glicoproteína S es activada
por el gen CTSL, promoviendo la fusión de la membrana viral con el
endosoma [37, 38].
La proteína espiga (S) del SARS–CoV–2, que desempeña un papel
clave en el proceso de reconocimiento del receptor y fusión de la
membrana celular, esta constituida por dos (2) subunidades (S1 y S2),
conteniendo dominio de unión al receptor, reconociendo y uniéndose
a la ACE2 y nalmente se encarga de mediar la fusión de la membrana
de la célula viral al constituir un haz de 6 hélices en todo el proceso
del dominio repitiendo 2 heptadas [39].
Fisiopatología del SARS–CoV–2
La fisiopatología del SARS–CoV–2 está asociada con niveles
elevados de IL1B, IFNγ, IP10 y MCP1, en pacientes infectados con
respuesta tipo Th1. Los pacientes que ingresaron a las Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI) se encontraron con mayor concentración de
GCSF, IP10, MCP1, MIP1A, TNFα, sugiriendo la producción de tormenta
de citoquinas y asociado a inamación y daño pulmonar. Sin embargo,
también se observó una mayor secreción de citocinas Th2 supresoras
de la inamación (IL4, IL10), por lo que se necesitan más estudios para
determinar la polarización en la respuesta Th1/Th2 durante la infección
viral por SARS–CoV–2. La mayoría de los pacientes infectados eran
hombres. Se ha propuesto que los pacientes con COVID–19 podrían
presentar desviaciones en las respuestas de Th1 a Th2, Th17 y Th22
que conducirían a una respuesta inadecuada al virus [40, 41, 42]. La
participación de las respuestas de tipo 2 (Th2) en la inmunopatología
del SARS y COVID–19 es motivo de preocupación al considerar los
posibles efectos de la coinfección por helmintos. Sugieren que la
modulación de la respuesta inmunitaria debido a respuestas de
citocinas similares a Th2 mejoradas en personas infectadas por
helmintos podría regular la intensidad de la respuesta inamatoria
a COVID–19, que se ha atribuido a una respuesta de citocinas
proinamatorias Th1 descontrolada que puede estar directamente
relacionada a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, los autores
también señalan que, a diferencia de las infecciones por SARS y
algunos otros virus, la respuesta en COVID–19 incluye la elevación
de IL–4 e IL–10, consideradas citoquinas tipo 2 [43]. Como se
describió anteriormente, las respuestas inmunitarias mediadas por
células tipo 2 desempeñan un papel fundamental en la mediación
de los mecanismos de resistencia y tolerancia a enfermedades del
hospedador durante las infecciones por helmintos [44].
Coinfección por coronavirus SARS–CoV–2 y F. hepatica
Curiosamente, las principales proteasas excretadas por F. hepatica
son las catepsinas L/B, que están presentes en formas juveniles y
adultas para la supervivencia del parásito dentro del hospedador [45].
En este contexto se ha determinado que, la coinfección de SARS–
CoV–2 podría reducir la inmunidad del hospedador al virus, ya que la
respuesta de tipo Th2 inducida por estos parásitos puede bloquear
el desarrollo de la inmunidad antiviral [46]. Bajo este contexto, se
ha sugerido que F. hepatica podría actuar como modulador de la
patología del COVID–19 [47].
Se reporta que la peculiaridad inmune que presentan los helmintos
ayudaría en la reducción sobre la resistencia de los seres humanos
a la infección por SARS CoV–2. No obstante, es necesario el trabajo
articulado y multidisciplinario de los expertos que se enfoquen en
realizar mas investigaciones y ver si la coinfección por helmintos con
COVID–19 podría inuir en la propagación de la pandemia a través de
las regiones endémicas de helmintos del mundo [43].
La fasciolosis es considerada una enfermedad zoonótica que afecta
a humanos y animales, de no ser tratada a tiempo la enfermedad la
duración puede ser de años luego los humanos o animales positivos
que no reciben algún tratamiento se comportan como diseminadores
asintomáticos, en Perú se ha reportado en 17 de los 24 regiones, la
prevalencia en humanos en la región Cajamarca está entre 6,3% y
47,7%, constituyendo un problema de salud pública a nivel mundial
[48]. Se reporta desde 1985 hasta el 2021 una prevalencia global
de fasciolosis en humanos de 2,3% [49]. Considerando que la
morbilidad destaca las consecuencias en relación a la pronunciada
capacidad que tiene la F. hepatica de ser inmunomoduladora e
inmunosupresora sobre el organismo de los hospedadores en la
fase crónica y el COVID–19 presenta características similares en el
hospedador, por ende, los pacientes inmunodeprimidos presentan
mayor riesgo de enfermarse con COVID–19. Desde este aspecto se
deben seguir enfocando y trabajando de manera articulada desde los
gobiernos nacionales, regionales, locales y tanto empresas privadas
como públicas y sin dejar de lado la parte académica, porque falta
comprender a nivel epidemiológico, clínico, siopatológico y en
relación a la respuesta inmunológica, incluyendo la interacción con
otros patógenos principalmente con F. hepatica.
CONCLUSIONES
Concluyendo, que las poblaciones infectadas por el parásito pueden
volverse más susceptibles a la infección viral, debido a la coexistencia
con el parásito que aumenta la producción generalizada de catepsinas
L/B secretadas por F. hepatica para su supervivencia. Por ello, se hace
un llamado a la comunidad cientíca para identicar alternativas de
control en F. hepatica y no tener un problema asociado a corto plazo.
Se podría plantear la hipótesis de que F. hepatica podría inuir en la
entrada del SARS–COV–2 en las células calientes y ejercer un efecto
antiinamatorio en pacientes con COVID–19. Por lo tanto, existe una
gran necesidad práctica de realizar más estudios que examinen la
gravedad de COVID–19 en áreas endémicas de F. hepatica.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener conicto de intereses.
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