DOI: https://doi.org/10.52973/rcfcv-e32177
Recibido: 16/08/2022 Aceptado: 20/09/2022 Publicado: 21/11/2022
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Revista Cientíca, FCV-LUZ / Vol. XXXII, rcfcv-e32177, 1 - 6
RESUMEN
En la actualidad se han detectado varios trastornos clínicos
relacionados con alteraciones hemostáticas en pacientes con Cáncer,
reportados en humanos y perros. Ante esta realidad se proponen nuevos
estudios diagnósticos como el Dímero-D (DD) aplicable a pacientes
oncológicos. En Medicina Veterinaria, esta prueba es relativamente
nueva y sirve para descartar posibles episodios trombóticos y
ayuda al diagnóstico precoz de enfermedades relacionadas con la
trombosis. El presente trabajo de investigación tuvo como objetivo
medir valores de DD en nanogramos·mililitros
-1
(ng·mL
-1
) en perros con
cáncer, en los cuales se hizo un análisis multicéntrico de un total de 40
pacientes (n=40) en dos Hospitales Veterinarios de Quito y Guayaquil,
en Ecuador. A los pacientes diagnosticados como oncológicos se les
realizó una historia clínica detallada, posteriormente se les tomó una
muestra de sangre en un tubo citratado, para después ser enviada
al laboratorio donde se aplicaría la técnica de inmunouorescencia
para medir la cantidad de DD a través del equipo V-Check, V200 de
Bionote, China, y una muestra en tubo con EDTA para hemograma en
un equipo automatizado. Se analizaron además los resultados de las
histopatologías, clasicándolos según su tipo y grado de tumor y se
correlacionaron con los resultados del DD y conteo plaquetario. Entre
los resultados se encontró correlación de DD con el tipo y grado de
tumor, como también DD y el conteo de plaquetas; en este estudio,
los tumores como hemangiosarcomas de bazo, los carcinomas y
adenocarcinomas fueron los más comunes en presentar elevaciones
de DD, y al igual que aquellos que presentaron una calicación más
alta en la escala de grados histológicos.
Palabras clave: Canis lupus familiaris; cáncer; histopatología;
Dímero-D; trombocitopenia
ABSTRACT
At present, clinical disorders related to hemostatic alterations have
been detected in patients with human and canine Cancer. In view
of this reality, new diagnostic studies have been proposed, such
as the D-Dimer, applicable to oncological patients in Veterinary
Medicine; this test is relatively new and is useful to rule out possible
thrombotic episodes and helps in the early diagnosis of diseases
related to thrombosis. The objective of the present investigation
was to measure the value of D-Dimer on pre surgical Cancer dogs, in
which a multicentric: analysis was made on the total of 40 patients
(n=40) in two Veterinary Hospitals in Quito and Guayaquil, Ecuador.
For the patients diagnosed as oncological, it was created a detail
clinical history, after that was taking a blood test in a treated tube
with Sodium/Citrate to be sent to the lab which would apply the
technique of immunouorescence to measure the quantity of D-Dimer
through the equipment V check v 200, Bionote,China, also sample in
a tube with EDTA to check the blood count, also it was analyzed the
histopathology of the 40 patients with their respective staging and it
was correlated with the results of D-Dimer. Among the most relevant
results of hemangiosarcoma tumors and the carcinoma, it was the
most common in presenting elevations of D-Dimer as alterations
on platelet count. Regarding to the results, D-Dimer correlation
was found with the type and grade of tumor, as well as D-Dimer and
platelet count; in this studio tumors such as hemangiosarcomas of
the spleen, carcinomas and adenocarcinomas were the most common
in presenting D-Dimer elevations, as well as those that presented
high histological grade.
Key words: Canis lupus familiaris; cancer; histopathology; D-Dimer;
thrombocytopenia
Dímero-D en perros con cáncer relacionado al grado, tipo de tumor y
conteo plaquetario
D-dimer in dogs with cancer associated with grade, tumor type and platelet count
Angela Natalia Segovia-Gómez
1
* , Edy Paul Castillo-Hidalgo
2
y Darwin Rafael Villamarín-Barragan
1
1
Universidad Católica de Cuenca. Cuenca, Azuay, Ecuador.
2
Universidad Católica de Cuenca, Posgrado, Health & Behavior HBr Group. Cuenca, Azuay, Ecuador.
*Correo electrónico: vetsanseb@outlook.es
Dímero-D en perros con cáncer/ Segovia-Gómez y col. ____________________________________________________________________________
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INTRODUCCION
El cáncer, en sus diferentes localizaciones y variantes es un
importante problema de salud a nivel mundial, tanto en humanos
como en animales. El término cáncer engloba un grupo numeroso
de enfermedades que se caracterizan por el desarrollo de células
anormales, que se dividen, crecen y se diseminan sin control en
cualquier parte del cuerpo. Esto hace que al organismo le resulte
difícil funcionar de la manera que debería hacerlo [4].
Se estima que el cáncer causa aproximadamente el 50% de
las muertes de las mascotas mayores de 8 años de edad (AdE). La
expectativa de vida de las mascotas está creciendo debido a un
mejor control de las enfermedades y con ello, crece la proporción de
mascotas geriátricas, en quienes la incidencia de cáncer es más alta.
Hoy en día se sabe que hay una asociación entre el cáncer y el
sistema hemostático y se ha determinado que existe un carácter
de tipo dual, dado que, por un lado, las enfermedades neoplásicas
contribuyen a la generación de un estado de hipercoagulabilidad por
diversos mecanismos, por otro lado, el sistema hemostático parece
desempeñar un papel determinante en puntos clave de los procesos
de progresión tumoral [9].
Estudios en humanos revelan que, en el momento del diagnóstico,
la mayoría de los pacientes con cáncer tienen pruebas de laboratorio
de activación de la coagulación sistémica [7], por lo tanto, las
alteraciones hemostáticas subclínicas se han asociado al cáncer
y en pacientes caninos (Canis lupus familiaris) también parecen ser
frecuentes y supone un peor pronóstico de la propia enfermedad
neoplásica [1, 9]. Se sabe que el sistema hemostático actúa para
mantener el delicado equilibrio entre el sangrado y la formación
del coágulo, la formación inadecuada de trombos puede causar
morbilidad y mortalidad signicativas [12].
El Dímero-D (DD) es un marcador de generación y posterior
degradación de brina, su vida media es de 6-8 horas (h), constituye
el producto nal de la degradación de un trombo rico en brina mediada
por la acción secuencial de tres enzimas: trombina, factor XIII y plasmina
[11] cuya principal aplicación en la práctica clínica habitual se enmarca
en los algoritmos diagnósticos de la enfermedades y alteraciones
del sistema hemostático como trombosis, tromboembolismo, y
coagulación intravascular diseminada (CID) [9].
Las moléculas de DD son productos de la descomposición
especícos asociados a la brinolisis siológica y patológica [16],
por lo tanto, se considera una prueba de laboratorio útil y más sensible
para la detección temprana y pronóstica del paciente oncológico con
trastornos hemostáticos.
Reportes en humanos han informado que, existe una correlación
entre la agresividad del tumor y el aumento de DD y sugieren su posible
uso como marcador de pronóstico [17]. Por lo tanto, su elevación
se asocia de forma única con enfermedades graves que incluyen
principalmente tromboembolismo, sepsis y/o cáncer [15]. En otros
estudios, se han observado niveles signicativamente elevados de DD
en pacientes caninos con metástasis a distancia [1], considerándose
estos antecedentes, el incluir al DD en exámenes de rutina realizar
mediciones frecuentes en el paciente oncológico servirá de apoyo al
clínico al manejo, control y prevención de complicaciones hemostáticas
del paciente con cáncer. Los valores normales permitidos de DD es
hasta 250 nanogramos·mililitros
-1
(ng·mL
-1
), considerándose no alterado
y mayor a este valor, alterado.
Otros elementos circulatorios lo constituyen las plaquetas, su
función principal es activarse cuando pasan por un endotelio dañado
y agregarse, para formar el tapón hemostático. Un desequilibrio en este
sistema puede generar enfermedades o trastornos en la sangre que
son clínicamente visibles, los conteos anormales han sido asociados
a trastornos hemostáticos, valores inferiores a 150.000 microlitros
(µL) (trombocitopenia), ya sea debido a su falta de producción,
destrucción plaquetaria, secuestro plaquetario, infecciones o uso de
ciertos antibióticos beta lactámicos que provocan conteos bajos de
plaquetas y valores superiores a 500.000 µL (trombocitosis), debido a
inamaciones crónicas, endocrinopatías o tumores [5]. La disfunción
de los componentes del sistema hemostático puede llevar al desarrollo
de sangrados excesivos o coagulopatías, siendo estos trastornos
bastante frecuentes en perros, en oncología se sospecha que está
involucrada con la liberación de factores tumorales y citocinas, y que
dependen de las diferentes etapas o naturaleza del tumor [18].
Frente a estos hallazgos en la siopatología, se ha identicado
el recuento de plaquetas como un fuerte predictor de la presencia
del cáncer [10].
La histopatología y la citología se establecen como procedimientos
diagnósticos complementarios que permiten conocer el tipo y grado
del tumor, lo cual permite junto con la evaluación del paciente con
cáncer, su estadicación [3], ello permite a su vez tomar decisiones en
cuanto al tratamiento de elección y proporcionar un mejor pronóstico
para el paciente [2].
Debido a estos reportes se planteó como objetivo de esta
investigación determinar los niveles de DD; correlacionarlos con el
conteo de plaquetas y analizar con el estudio histopatológico, los
valores de DD con el tipo y grado de tumor en perros con cáncer.
MATERIALES Y METODOS
La población en estudio estuvo conformada por 40 perros
domésticos, machos y hembras, adultos entre 3-7 AdE (20%) y en su
mayoría geriátricos entre 8 – 16 AdE (80%) , los cuales eran pacientes
oncológicos de dos hospitales Veterinarios de las ciudades de Quito
(Neo canina) y Guayaquil (Dr. Pet) en el Ecuador, los mismos que fueron
atendidos en un periodo de 7 meses, (octubre 2021 y abril 2022). En
cada uno de los pacientes se registró su historia clínica , sé realizo la
anamnesis, y se consideraron signos como pérdida de peso, presencia
de masas, úlceras que no cicatrizan, dolor, cojera entre otros ,
posteriormente se les realizó un protocolo de exámenes de rutina
que incluyó Hemograma, química sanguínea, uroanálisis, ecografía,
radiografías en algunos casos test de giardia y 4Dx (hemoparásitos),
pruebas que permitieron realizar el análisis clínico de los pacientes
y ser pre-diagnosticados como oncológicos. Ningún paciente había
recibido tratamientos oncológicos anteriores, como quimioterapia.
A cada paciente se le tomó una muestra de sangre en forma aséptica
mediante venopunción yugular, se emplearon jeringas de 3 mililitros
(mL) con agujas hipodérmicas 23 Gauss. La sangre recolectada se
colocó en tubos para plasma citratado (trisodicodihidratado) que se
usan para pruebas de coagulación sanguínea, en este caso para la
medición de DD y tubos con EDTA (Ácido etilendiaminotertraacético).
El EDTA es un anticoagulante para análisis de sangre, el cual quela el
calcio y detiene el proceso de coagulación, es usado para recuentos
celulares y morfología de células hemáticas para hemogramas [3].
Posterior a su recolección, los tubos se invirtieron cuidadosamente
FIGURA 1. Dispersión de los individuos en análisis en cada categoría de las variables analizadas: DD, Grado de Tumor, Conteo de Plaquetas,
tipo de tumor, representados de la siguiente forma: adenocarcinoma (A), adenocarcinoma renal (AR), carcinoma (C), carcinoma de células
escamosas (CCE), carcinoma escamoso (CE), hemangiosarcoma bazo (HB), hemangiosarcoma cutáneo (HC), mastocitoma (M), neoplasia
mesenquimatosa (NM), osteosarcoma (O), sarcoma (S), tumor mixto benigno (TMB), tumor pared vascular (TPV)
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para asegurar la mezcla y evitando la formación de coágulos, ambas
muestras fueron enviadas al laboratorio para su análisis.
La determinación de DD se realizó mediante el método de
Inmunouorescencia, que utiliza el principio de reacción antígeno-
anticuerpo mediante un equipo V-Check, V200 de Bionote, China. En
el hemograma se determinó el recuento de plaquetas mediante un
analizador hematológico automático (VetScan, HM5, Hungría) utilizando
sangre completa. El diagnóstico denitivo de los tumores se determinó
mediante histopatología en un laboratorio de servicios externos.
Para el análisis estadístico se estudió la correlación entre las
variables: DD (DD), grado de tumor, conteo de plaquetas y el tipo
de tumor mediante el Análisis de Correspondencia Múltiple (ACM).
Las asociaciones entre variables se representaron grácamente.
Las variables cercanas están correlacionadas estadísticamente, se
identica aquellas dimensiones que contienen la mayor parte de la
variabilidad de los datos.
Los factores producidos se interpretaron mediante tres coecientes
estadísticos: la inercia, el valor propio y las coordenadas de
contribución factorial. La inercia corresponde a la varianza explicada
de las dimensiones, el valor propio permite cuanticar la inercia que
produce una variable especíca y la contribución factorial considera el
grado de inuencia una variable en relación con el resto de las variables.
En el ACM, la distancia entre dos o más variables se interpreta a través
de las correlaciones entre éstas. En este estudio, el método ACM se
realizó en el software R [14], mediante la biblioteca FactoMineR [13].
RESULTADOS Y DISCUSION
El DD constituye el producto final de degradación de fibrina
formada en los procesos de coagulación, por lo tanto, sus valores
se ven aumentados en trastornos hemostáticos especialmente en el
síndrome de CID y su presencia se considera como un valor pronóstico
para el paciente oncológico.
Con nes de control, las muestras recolectadas en cinco pacientes
al azar se les realizó el conteo manual de plaquetas, no observándose
cambios significativos en sus resultados, y previo descarte de
enfermedades infecciosas que den la sospecha de alteraciones en
el control plaquetario.
Los resultados se agruparon de la siguiente manera para su
evaluación: según los tipos de tumor en: hemangiosarcoma
cutáneo (8); hemangiosarcoma de bazo (7) carcinomas mamarios
(11); carcinoma escamoso cutáneo (1); adenocarcinoma intestinal (1);
adenocarcinoma renal (1); carcinoma de células escamosas rectal
(1); mastocitoma (3); sarcoma (1); Osteosarcoma (1); tumor pared
vascular (1); neoplasia mesenquimatosa (1) tumor mixto benigno (3).
Según los reportes de las histopatologías se clasicaron los grados
de tumor en 0; 1; 2; 3; 4, a los resultados de DD se les clasicó en
menor a 250 ng·mL
-1
como no alterado, y mayor a 250 ng·mL
-1
como
alterado, y el conteo de plaquetas en normal, trombocitosis; mas de
500.000 plaquetas por microlitros (uL) y trombocitopenia; menor
a 150.000 plaquetas·µL
-1
. De esta manera se realizó la correlación
entre los tumores con DD alterado (DDA) con el tipo de tumor, grado,
y conteo plaquetario, y por otra parte se analizó los tumores con DD
no alterado (DDnA) y los tumores que se reportaron como benignos.
En la FIG. 1 se observa una representación gráca de los datos
obtenidos del estudio. En forma generalizada, los tumores más
frecuentes en este estudio fueron los carcinomas, seguidos por el
hemangiosarcoma cutáneo y de bazo, los niveles de DD en su mayoría
se encontraron valores menores a 250ng/mL, el grado histológico 2 y 3
fue el más frecuente, el conteo plaquetario en su totalidad fue normal
encontrándose también valores de trombocitopenia y trombocitosis.
Análisis de correspondencia múltiple
Se utiliza este análisis para interpretar, desde un punto de vista
gráfico, las relaciones de dependencia e independencia de un
conjunto de variables categóricas a partir de los datos obtenidos.
FIGURA 2. Porcentaje de variaciones explicadas de las dimensiones
globales
FIGURA 3. Porcentaje de las contribuciones de las variables para
las dimensiones 1-2
FIGURA 4. Gráco de ACM bidimensional. Correlaciones entre las
variables
Dímero-D en perros con cáncer/ Segovia-Gómez y col. ____________________________________________________________________________
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En la FIG. 2, el porcentaje de la varianza explica lo siguiente: el DD,
conteo de plaquetas, grado y tipo de tumor fue del 14% (valor propio:
0,66) para la dimensión 1 (eje x) y del 10,3% (valor propio: 0,48) para
la segunda (eje y). La inercia (suma de las varianzas) de estas dos
dimensiones fue del 24,3%.
Esto quiere decir que existe un valor signicativo aceptable al
objeto de estudio con las variables usadas.
Del mismo modo, las correlaciones entre cada categoría de las
variables se muestran en la FIG. 4, la correlación se encuentra entre
el TMB y el GTC cero de tumor. A continuación, se observó correlación
entre los tipos y grado de tumor adenocarcinoma intestinal (0,72),
adenocarcinoma renal (0.89), neoplasia mesenquimatosa (0,89),
y hemangiosarcoma de bazo (6,56) con el DDA (0,62) y con el CP
trombocitopenia, (6,8). Y, por último, se encuentra entre el conteo
de plaquetas normal (CPN) y el DDnA.
El análisis arrojó, por lo tanto, por un lado, correlación entre el DD
con el grado y el tipo de tumor, y la otra correlación entre el CP y el DD.
En la FIG. 3 se muestran las primeras correlaciones, el Tumor
Mixto Benigno (TMB) (20%) y el Grado de Tumor (GTC) cero 20%),
seguidos del Grado de Tumor tres (GTC) (8%), la Trombocitopenia
(7,5%), el Grado de Tumor uno (7%) y el DD Alterado (DDA) (6,5%) en
las dimensiones 1 (eje x) y 2 (eje y), respectivamente. Las variables
que contribuyen en menos proporción a la varianza presente
correspondieron a las siguientes neoplasias: tumor en la pared
vascular, sarcoma, y hemangiosarcoma cutáneo.
En el estudio realizado se observaron niveles altos de DD
en
15 perros
(37,5%) del total de estudio (n=40). El hemangiosarcoma fue el tumor
más común, con niveles alterados de DD, con un total de 9 perros
(22,5%), de los cuales 5 fueron en bazo y de grado histológico 3, que
reportaron trombocitopenia ; 4 fueron cutáneos de grado histológico 2
y 3; entre éstos solo 1 fue de grado histológico 4, y reportó metástasis a
distancia y CPN ; estos tipos de tumores son procedentes del endotelio
vascular y se originan a partir de células pluripotenciales de la medula
ósea que circulan en la sangre [2], por eso su estrecha relación con
el sistema hemostático. Los tumores como los carcinomas, en un
total de 4 perros (10%) presentaron mayor relación entre DDA junto
con cambios en el CP presentando así trombocitopenia y de grado
tumoral 2 y 3. Se registraron 2 perros (5%) con tumores intestinales,
que presentaron cambios en todas las variables estudiadas, uno se
trataba de Adenocarcinoma intestinal, el cual presentó elevaciones
de DD de grado histológico 3, y CPN, el otro tumor intestinal se trató
de un Carcinoma de células escamosas en recto con DDA de grado
histológico 3 y trombocitopenia, la literatura describe a los tumores
intestinales poco frecuentes en perros, pero su incidencia es mayor
a otras especies, sin embargo, en su presencia suelen ser muy
agresivos. Estudios en humanos revelan que los tumores intestinales,
especialmente el adenocarcinoma, provocaban trombosis venosas y
CID, y éstos a su vez presentaron DD, tiempo de protrombina elevados,
y trombocitopenia, determinando que la coagulopatía asociada al
adenocarcinoma debe considerarse la causa subyacente [8].
Los tumores benignos no presentaron elevaciones de DD, en este
caso se trataba de tumores mixtos benignos de un total de 3 (7,5%).
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El resto de los tumores malignos en 22 perros a (55%), entre los
grados 1 y 2 presentaron CPN y DDnA.
Dentro del estudio, 3 perros (7,5%) en su panel de exámenes se
les realizó test de Giardia spp. dando resultados negativos, dichos
pacientes oncológicos reportaron DDA y se trataban, respectivamente,
de aquellos que presentaron carcinoma rectal, adenocarcinoma
intestinal y mastocitoma; se mencionan estos análisis ya que estudios
realizados en perros con Giardia spp. indican elevaciones de DD como
un probable vínculo entre la condición protrombótica e inamatoria
de la propia enfermedad [6], es importante recalcar que el resto de
los pacientes no se les realizó el test ya que no presentaron signología
clínica de sospecha de dicha infección.
Se observaron también otros hallazgos: 39 perros (97,5%)
mostraron alteraciones en el hemograma como leucocitosis,
principalmente neutrolia y linfocitosis, conocidos como signos de
inamación, solo 1 perro (2,5%) no mostró alteración, por otra parte
9 perros (22,5%) presentaron también diferentes tipos de anemia.
Además, se determinó que 32 perros (80%) fueron geriátricos.
CONCLUSIONES
Como se aprecia en los resultados y los análisis estadísticos, los
niveles de DD fueron más elevados en los pacientes con tumores
malignos, observándose relación con los que presentaron alto grado
histológico. El tipo de tumor, como fue en el caso de los carcinomas,
adenocarcinomas y hemangiosarcomas, estaba relacionado con
resultados de DDA, en comparación a los otros tumores presentes
en este estudio.
El conteo de plaquetas no es un valor que se asocie directamente
con el DDA, el estudio demostró que lo pacientes con DDA solo la
mitad reportó trombocitopenia mientras que la otra mitad CPN.
La medición de DD demuestra un valor pronóstico de los pacientes
con enfermedades crónicas en este caso los oncológicos.
La progresión de la enfermedad es un factor muy importante que
también se debe considerar, ya que las variables estudiadas pueden
variar en la etapa del paciente oncológico por lo que el DD debe ser
una prueba rutinaria en todo el proceso del tratamiento del paciente
con cáncer.
Los hallazgos de estos resultados también radican en aumentar
la conciencia de los Médicos Veterinarios en incluir el análisis
de DD en pacientes oncológicos, como un predictor precoz de
complicaciones hemostáticas como trombosis, y el riesgo de
coagulación intravascular diseminada, lo que permitirá la toma de
mejores decisiones terapéuticas.
AGRADECIMIENTOS
Se agradece la colaboración del Centro Oncológico Veterinario
Neocanina de la Ciudad de Quito y al Hospital Veterinario Dr. Pet de
la Ciudad de Guayaquil.
Conictos de intereses
Los autores certican que no existen conictos de interés en la
presente investigación.
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